El ensayo NHS-Galleri de GRAIL logra una reducción del 27% en la etapa IV al tercer año, revelando una epidemia oculta de cáncer en etapa avanzada no diagnosticado
Conferencia de analistas de GRAIL en ASCO 2026, 31 de mayo de 2026: Presentación de resultados del ensayo clínico aleatorizado (ECA) NHS-Galleri con 142.000 pacientes y el estudio PATHFINDER 2 con 35.000 pacientes
La cifra principal que más importa
Más allá de los titulares de febrero sobre un objetivo primario no alcanzado, existe un dato en el que los inversionistas y clínicos deberían centrarse: en las rondas de detección incidente del ensayo clínico aleatorizado NHS-Galleri —las que más se aproximan a un programa de detección en condiciones reales—, los diagnósticos de cáncer en etapa IV cayeron más de un 22% en el segundo año y casi un 27% en el tercer año. Estas reducciones fueron nominalmente estadísticamente significativas y aumentaron con cada ronda de detección sucesiva. Esa trayectoria, combinada con un incremento del 16% en los diagnósticos de etapas I y II y una reducción superior al 25% en los cánceres que se presentan en urgencias, constituye el núcleo del argumento de utilidad clínica de GRAIL de cara a la revisión de la FDA.
Harpal Kumar, director científico de GRAIL, fue directo durante la conferencia: "Aunque esta diapositiva muestra los resultados de los 12 cánceres preespecificados, observamos reducciones superiores al 20% en las rondas incidentes para todos los cánceres, lo cual es un descenso notable a nivel poblacional".
Por qué el incumplimiento del objetivo primario es un enfoque erróneo
El ensayo NHS-Galleri, que inscribió a más de 142.000 participantes de entre 50 y 77 años en toda Inglaterra bajo un diseño aleatorizado uno a uno, no logró cumplir su objetivo primario preespecificado de reducción en la incidencia combinada de cánceres en etapas III y IV a lo largo de tres rondas anuales de detección con 12 meses de seguimiento tras la última extracción de sangre. GRAIL reveló esto en febrero, y la cobertura mediática negativa resultante afectó materialmente el comportamiento de prescripción de los médicos y las consultas de los pacientes.
Lo que la compañía explica ahora —con datos granulares ronda por ronda— es que la estructura del ensayo creó un obstáculo matemático en la primera ronda (o ronda prevalente) que no se previó cuando el ensayo fue diseñado hace aproximadamente ocho años. En la ronda prevalente, la prueba Galleri detectó una gran cantidad de cánceres ya existentes pero no diagnosticados en el brazo de intervención, incluyendo una proporción desproporcionada de enfermedades en etapa III. Esto produjo un aumento del 19% en cánceres en etapas III y IV en esa primera ronda, un incremento lo suficientemente grande como para que las reducciones observadas en las rondas dos y tres fueran insuficientes para compensarlo de forma acumulada.
Kumar explicó el mecanismo con claridad: "Creemos que el aumento en la etapa III fue impulsado en parte por una cantidad de cánceres en etapa IV que se desplazaron a etapas más tempranas, incluida la etapa III, y por el hecho de que en general se detectaron muchos más cánceres precozmente mediante la detección en el brazo de intervención, mientras que los cánceres equivalentes podrían no haber sido diagnosticados aún en el brazo de control". En otras palabras, la prueba funcionó: detectó enfermedades en etapa avanzada que ya estaban presentes pero eran invisibles para la atención estándar y, al hacerlo, infló temporalmente el conteo de la etapa III de maneras que penalizaron el objetivo agregado del ensayo.
Quizás más importante aún, el ensayo expuso algo que nadie había cuantificado previamente: el volumen absoluto de cáncer en etapa avanzada no diagnosticado que existe silenciosamente en la población general. Como señaló Kumar: "Una de las cosas que hemos aprendido en este estudio es la cantidad de cáncer en etapa relativamente avanzada no diagnosticado que existe en la población. No teníamos idea de que ese fuera el caso porque nunca se había estudiado antes". Esa perspectiva por sí sola tiene implicaciones significativas para el diseño de futuros ensayos de MCED y la duración necesaria de los mismos.
La matemática de supervivencia en la etapa IV es difícil de ignorar
La resistencia de algunos oncólogos académicos —argumentando que la detección temprana podría no mejorar los resultados— fue rebatida contundentemente por el equipo de GRAIL. Kumar citó el cáncer colorrectal como ejemplo: un diagnóstico en etapa IV conlleva una tasa de supervivencia a cinco años de aproximadamente el 11%, mientras que en la etapa III es del 64%. En el cáncer de próstata, la supervivencia a cinco años en etapa IV es del 53% frente al 97% en la etapa III. Los datos del NHS-Galleri mostraron una reducción del 34% en los diagnósticos de cáncer colorrectal en etapa IV y una reducción del 25% en los de próstata en etapa IV a lo largo del ensayo. "Desafío a cualquiera a decir que eso no es significativo. Fundamentalmente, no acepto la premisa de que encontrar ese cáncer en etapa III en lugar de en etapa IV no sea beneficioso para el paciente", afirmó Kumar.
El presidente y CEO electo, Josh Ofman, añadió un punto sobre el panorama de tratamiento que merece la atención de los inversionistas que modelan la adopción clínica a largo plazo: "El abismo de supervivencia en la mayoría de los tumores sólidos se encuentra ahora entre la etapa III y la etapa IV. Hace diez o quince años, estaba entre la etapa II y la etapa III. Eso ha cambiado drásticamente debido a la evolución del panorama de tratamiento". Esta no es una observación trivial. A medida que las combinaciones de inmunoterapia han transformado los resultados en la enfermedad en etapa III en cáncer de pulmón, cabeza y cuello, y otros tipos, el valor clínico de una prueba que evita de manera confiable la presentación en etapa IV ha aumentado materialmente en comparación con cuando se concibió el ensayo NHS-Galleri.
PATHFINDER 2 completa el panorama
El estudio PATHFINDER 2, con casi 36.000 participantes, el mayor estudio intervencional de MCED en Norteamérica, reforzó y en algunos aspectos superó las métricas de rendimiento del NHS. El valor predictivo positivo en PATHFINDER 2 alcanzó el 60,3%, la especificidad fue del 99,6% y la precisión en el origen de la señal de cáncer superó el 90%. Más de la mitad de los cánceres detectados recientemente estaban en etapa I o II, y más del 70% no contaban con una detección recomendada de Grado A o B por parte del USPSTF.
El efecto multiplicador de la detección es sorprendente. Añadir Galleri a las recomendaciones de detección de Grado A y B del USPSTF produjo 6,5 veces más cánceres detectados. Incluso cuando se añadió a las recomendaciones más amplias de Grado B y C, generó tres veces más. Como resumió Kumar: "Hoy en día, el estándar de atención detecta solo alrededor del 6% de los cánceres en el Reino Unido y alrededor del 14% en los EE. UU. Añadir Galleri a los programas de detección estándar podría aumentar esta cifra a más del 50% en los EE. UU."
El perfil de seguridad en ambos estudios también se mantuvo sólido. A lo largo de tres rondas de detección en el brazo de intervención de 70.000 participantes del NHS-Galleri, hubo 864 falsos positivos, una tasa de falsos positivos del 0,45%. A modo de contexto, el médico Eric Sue, quien ha realizado 1.277 detecciones con Galleri en su práctica de medicina interna en Los Ángeles, puso en perspectiva el VPP comparativo durante la llamada: "El valor predictivo positivo de una mamografía anormal que realmente signifique que alguien tiene cáncer de mama es del 4,4%. El valor predictivo positivo de una prueba de heces Cologuard que realmente signifique que alguien tiene cáncer de colon es del 3,7%. Por lo tanto, un valor predictivo positivo del 60% de una prueba Galleri positiva es un orden de magnitud mejor que lo que estamos haciendo como estándar de atención".
La función de origen de la señal de cáncer resulta clínicamente decisiva
Uno de los aspectos menos valorados de la prueba Galleri —su predicción del origen de la señal de cáncer (CSO, por sus siglas en inglés)— surgió como un tema clínico central durante el panel de discusión de médicos. El oncólogo radioterapeuta Nima Nabavizadeh, de la Oregon Health and Science University, describió un caso en el que un resultado positivo para cáncer gastroesofágico en un paciente con bypass gástrico previo condujo a una biopsia de una zona del estómago inaccesible mediante endoscopia ambulatoria rutinaria. La biopsia, realizada bajo anestesia general con un endoscopio especializado, confirmó un cáncer gástrico en etapa temprana. "Sin ese origen de la señal de cáncer, lo habríamos pasado por alto por completo y este paciente se habría presentado con un cáncer en etapa IV", dijo Nabavizadeh.
Describió un segundo caso donde una señal anorrectal condujo al diagnóstico de un cáncer anal en etapa temprana en un paciente asintomático, permitiendo un tratamiento curativo con una reducción sustancial de radiación y quimioterapia. Su punto principal fue que la precisión del CSO —superior al 90% en ambos estudios— permite a los médicos investigar hallazgos de imagen ambiguos o indeterminados con un nivel de convicción clínica que de otro modo no tendrían.
Andrew Partridge, de GRAIL, señaló que el panel asesor de la FDA sobre MCED había identificado al CSO como un componente importante de cualquier prueba de MCED aprobable, lo que sugiere que la característica no es solo un diferenciador comercial, sino una consideración regulatoria.
Datos de mortalidad, vía de la FDA y lo que sigue
Sobre la cuestión de los objetivos de mortalidad, Ofman fue categórico: "No creo que se vaya a realizar nunca un verdadero estudio de mortalidad para MCED". Argumentó que la presuposición subyacente a tal demanda —que encontrar cáncer temprano puede no ser beneficioso— es clínica y éticamente insostenible dada la evidencia de décadas en los programas de detección existentes. GRAIL se ha comprometido a un seguimiento pasivo de la mortalidad comparando los dos brazos del NHS-Galleri en puntos temporales futuros, y Kumar mencionó un "análisis de mortalidad anidado" previsto para el marco temporal de 2028, aunque declinó detallar la metodología en la llamada.
A corto plazo, GRAIL busca extender el seguimiento de la población del NHS-Galleri al menos otros 12 meses. Kumar indicó que la compañía está "esperanzada en estar cerca de lograr ese acuerdo con el NHS", con un análisis de datos esperado para el primer o segundo trimestre del próximo año. Esa cohorte de datos adicional sería la primera oportunidad para observar si la tendencia de reducción en las etapas III y IV en las rondas incidentes continúa intensificándose, y si el brazo de control comienza a alcanzar a los cánceres en etapa avanzada no diagnosticados que el brazo de intervención ya encontró.
Sobre la FDA y el reembolso, Ofman confirmó que GRAIL presentó su solicitud de aprobación previa a la comercialización el 29 de enero y destacó la Ley de Detección y Cobertura de Detección Multicáncer de Medicare, recientemente firmada, que establece una vía de reembolso de Medicare condicionada a la aprobación de la FDA. Fue medido específicamente sobre la pregunta de la FDA: "Creemos que se centrarán en la validación clínica y el desempeño clínico. No creemos que se centren particularmente en la utilidad clínica y el cambio de etapa". CMS y los pagadores privados, por el contrario, se espera que estén altamente interesados en los datos de cambio de etapa presentados este fin de semana.
El foso competitivo es real, pero la comunicación médica sigue siendo una tarea pendiente
El argumento de posicionamiento competitivo hecho repetidamente en la llamada —que ninguna otra prueba de MCED tiene datos de ensayos prospectivos intervencionales en el mundo real a esta escala— es fácticamente preciso y es importante para cómo los médicos y pagadores finalmente estructurarán sus decisiones. Sue lo declaró sin rodeos: "No creo que los otros competidores tengan ensayos prospectivos intervencionales en el mundo real que demuestren que lo que están mostrando en los datos de ensayos de casos y controles realmente funciona en la población de pacientes de uso previsto en el mundo real".
El desafío más inmediato que enfrenta GRAIL es la brecha de comunicación creada por el titular de febrero. La gerencia reconoció en la llamada que el comportamiento de prescripción de los médicos se suavizó tras la cobertura de "la detección de cáncer falla en un ensayo importante" y que la compañía aún no ha podido proporcionar la aclaración detallada de los datos a sus equipos de ventas y médicos. Esa capacitación se describe como inminente, con los datos de ASCO proporcionando la base. Si la historia matizada de los efectos de la carga de la ronda prevalente y las trayectorias de mejora de la ronda incidente puede traducirse en una conversación de treinta segundos entre un representante de ventas y un médico de atención primaria ocupado sigue siendo una pregunta abierta y genuinamente difícil.
Galleri ha detectado ahora cánceres en más de 150 tipos distintos a través de la población de estudio combinada de casi 180.000 participantes, más del triple de los 50 tipos identificados en el estudio original. Aproximadamente el 60% de los cánceres detectados no tienen un paradigma de detección actual, cifra que aumenta a más del 70% cuando se tiene en cuenta la disponibilidad limitada de la detección de pulmón en el momento en que se realizó el ensayo del NHS. Esa amplitud, combinada con una prueba que encuentra de cuatro a seis veces y media más cánceres que el estándar de atención por sí solo, es la propuesta de valor central. Los datos ya existen para defenderla rigurosamente. El trabajo por delante es asegurarse de que las personas que escriben las recetas lo entiendan.