GRAIL's NHS-Galleri-studie laat 27% afname in stadium IV zien na drie jaar — en legt verborgen epidemie van ongediagnosticeerde laat stadium kanker bloot
GRAIL ASCO 2026-analistencall, 31 mei 2026 — Resultaten gepresenteerd van de NHS-Galleri RCT met 142.000 patiënten en de PATHFINDER 2-studie met 35.000 patiënten
Het belangrijkste cijfer
Ondergesneeuwd door de krantenkoppen van februari over het niet behalen van het primaire eindpunt, ligt het datapunt waarop beleggers en clinici zich zouden moeten concentreren: in de incidentele screeningsrondes van de NHS-Galleri gerandomiseerde gecontroleerde studie — de rondes die het dichtst in de buurt komen van een reëel screeningsprogramma — daalden de diagnoses van stadium IV-kanker met meer dan 22% in het tweede jaar en bijna 27% in het derde jaar. Deze afnames waren nominaal statistisch significant en namen toe met elke opeenvolgende screeningsronde. Dat traject, gecombineerd met een stijging van 16% in stadium I- en II-diagnoses en een afname van meer dan 25% in kankers die zich via de spoedeisende hulp presenteren, vormt de kern van het argument voor klinische bruikbaarheid van GRAIL in de aanloop naar de FDA-beoordeling.
Harpal Kumar, Chief Scientific Officer bij GRAIL, was tijdens de call direct: "Hoewel deze slide de resultaten toont voor de 12 vooraf gespecificeerde kankersoorten, zagen we in de incidentele rondes afnames van meer dan 20% voor alle kankers, wat een opmerkelijke daling is op populatieniveau."
Waarom het missen van het primaire eindpunt de verkeerde invalshoek is
De NHS-Galleri-studie, waaraan meer dan 142.000 deelnemers tussen de 50 en 77 jaar uit heel Engeland deelnamen in een één-op-één gerandomiseerd ontwerp, voldeed niet aan het vooraf gespecificeerde primaire eindpunt van een afname in de gecombineerde incidentie van stadium III- en IV-kanker over drie jaarlijkse screeningsrondes met 12 maanden follow-up na de laatste bloedafname. GRAIL maakte dit in februari bekend, en de negatieve berichtgeving die daarop volgde, beïnvloedde het voorschrijfgedrag van artsen en het aantal patiëntvragen aanzienlijk.
Wat het bedrijf nu uitlegt — met gedetailleerde data per ronde — is dat de structuur van de studie zorgde voor een wiskundige tegenwind in de eerste, of prevalente, ronde die niet was voorzien toen de studie ongeveer acht jaar geleden werd ontworpen. In de prevalente ronde pikte de Galleri-test een grote hoeveelheid reeds bestaande maar ongediagnosticeerde kankers op in de interventiegroep, waaronder een onevenredig groot aandeel stadium III-ziekte. Dit resulteerde in een stijging van 19% in stadium III- en IV-kankers in die eerste ronde, een toename die groot genoeg was om de afnames in ronde twee en drie op cumulatieve basis teniet te doen.
Kumar legde het mechanisme eenvoudig uit: "Wij geloven dat de stijging in stadium III deels werd veroorzaakt doordat een aantal stadium IV-kankers naar eerdere stadia werd verschoven, waaronder naar stadium III, en door het feit dat er in de interventiegroep in totaal veel meer kankers in een eerder stadium werden gevonden, terwijl de equivalente kankers in de controlegroep mogelijk nog niet waren gediagnosticeerd." Met andere woorden: de test werkte — hij vond laat stadium ziekte die al aanwezig was maar onzichtbaar voor de standaardzorg — en verhoogde daarmee tijdelijk het aantal stadium III-diagnoses op een manier die het totale eindpunt van de studie negatief beïnvloedde.
Wellicht nog belangrijker is dat de studie iets blootlegde wat niemand eerder had gekwantificeerd: de enorme omvang van ongediagnosticeerde laat stadium kanker die stilzwijgend aanwezig is in de algemene bevolking. Zoals Kumar opmerkte: "Een van de dingen die we in deze studie hebben geleerd, is hoeveel ongediagnosticeerde, relatief laat stadium kanker er in de populatie bestaat. We hadden geen idee dat dit het geval was, omdat het nog nooit eerder is bestudeerd." Dat inzicht alleen al heeft aanzienlijke implicaties voor hoe toekomstige MCED-studies moeten worden ontworpen en hoe lang ze moeten lopen.
De overlevingswiskunde bij stadium IV is lastig te negeren
Kritiek van sommige academische oncologen — dat vroegtijdige detectie de uitkomsten mogelijk niet verbetert — werd door het team van GRAIL scherp weerlegd. Kumar noemde colorectale kanker als voorbeeld: een stadium IV-diagnose heeft een vijfjaarsoverlevingspercentage van ongeveer 11%, terwijl dit bij stadium III 64% is. Bij prostaatkanker is de vijfjaarsoverleving 53% in stadium IV tegenover 97% in stadium III. De NHS-Galleri-data toonden een afname van 34% in stadium IV colorectale diagnoses en een afname van 25% in stadium IV prostaatdiagnoses in de hele studie. "Ik daag iedereen uit om te zeggen dat dat niet betekenisvol is. Ik accepteer fundamenteel de stelling niet dat het vinden van die kanker in stadium III in plaats van stadium IV niet gunstig is voor de patiënt," aldus Kumar.
President en CEO-elect Josh Ofman voegde daar een punt over het behandellandschap aan toe dat aandacht verdient van beleggers die langetermijnadoptie modelleren: "De overlevingskloof bij de meeste solide tumoren ligt nu tussen stadium III en stadium IV. Tien tot vijftien jaar geleden lag die tussen stadium II en stadium III. Dat is dramatisch veranderd door de evolutie van het behandellandschap." Dit is geen triviale observatie. Nu immuuntherapiecombinaties de uitkomsten bij stadium III-ziekte bij long-, hoofd-hals- en andere kankertypes hebben veranderd, is de klinische waarde van een test die betrouwbaar stadium IV-presentatie voorkomt, aanzienlijk toegenomen in vergelijking met de tijd waarin de NHS-Galleri-studie werd opgezet.
PATHFINDER 2 maakt het beeld compleet
De volledige PATHFINDER 2-studie met bijna 36.000 deelnemers, de grootste MCED-interventiestudie in Noord-Amerika, bevestigde de prestatiecijfers van de NHS en overtrof deze in sommige opzichten zelfs. De positief voorspellende waarde in PATHFINDER 2 bereikte 60,3%, de specificiteit was 99,6% en de nauwkeurigheid van de kankersignaalherkomst (CSO) oversteeg 90%. Meer dan de helft van de nieuw gedetecteerde kankers was stadium I of II, en voor meer dan 70% was geen USPSTF Grade A of B aanbevolen screening beschikbaar.
Het screening-vermenigvuldigingseffect is opvallend. Het toevoegen van Galleri aan de standaard USPSTF Grade A en B screeningsaanbevelingen leidde tot 6,5 keer zoveel via screening gedetecteerde kankers. Zelfs wanneer toegevoegd aan de bredere Grade B en C aanbevelingen, genereerde het drie keer zoveel. Zoals Kumar samenvatte: "Vandaag de dag vindt de standaardzorg slechts ongeveer 6% van de kankers in het VK en ongeveer 14% van de kankers in de VS. Het toevoegen van Galleri aan de standaard screeningsprogramma's zou dit cijfer in de VS kunnen verhogen tot meer dan 50%."
Het veiligheidsprofiel in beide studies bleef eveneens overeind. Over drie screeningsrondes in de interventiegroep van 70.000 deelnemers in de NHS-Galleri-studie waren er 864 fout-positieven — een fout-positievenpercentage van 0,45%. Ter context: arts Eric Sue, die 1.277 Galleri-screens heeft uitgevoerd in zijn internistische praktijk in Los Angeles, plaatste de vergelijkende positief voorspellende waarde (PPV) tijdens de call in perspectief: "De positief voorspellende waarde van een abnormale mammografie die daadwerkelijk betekent dat iemand borstkanker heeft, is 4,4%. De positief voorspellende waarde van een positieve Cologuard-ontlastingstest die daadwerkelijk betekent dat iemand darmkanker heeft, is 3,7%. Een positief voorspellende waarde van 60% bij een positieve Galleri-test is dus een orde van grootte beter dan wat we doen als standaardzorg."
De kankersignaalherkomst-functie blijkt klinisch doorslaggevend
Een van de meer ondergewaardeerde aspecten van de Galleri-test — de voorspelling van de kankersignaalherkomst, of CSO — kwam naar voren als een centraal klinisch thema tijdens de paneldiscussie met artsen. Stralingsoncoloog Nima Nabavizadeh van de Oregon Health and Science University beschreef een casus waarbij een signaal-positief resultaat voor gastro-oesofageale kanker bij een patiënt met een eerdere maagbypass leidde tot een biopsie van een gebied in de maag dat onbereikbaar was via routine-endoscopie. De biopsie, uitgevoerd onder algehele anesthesie met een gespecialiseerde endoscoop, bevestigde maagkanker in een vroeg stadium. "Zonder die kankersignaalherkomst zouden we het volledig over het hoofd hebben gezien en had deze patiënt zich gepresenteerd met stadium IV-kanker," zei Nabavizadeh.
Hij beschreef een tweede casus waarbij een anorectaal signaal leidde tot een vroege diagnose van anuskanker bij een asymptomatische patiënt, waardoor een curatieve behandeling met aanzienlijk minder straling en chemotherapie mogelijk was. Zijn bredere punt was dat de CSO-nauwkeurigheid — meer dan 90% in beide studies — artsen in staat stelt om anderszins ambigue of onduidelijke beeldvormingsbevindingen met een niveau van klinische overtuiging te onderzoeken die ze anders niet zouden hebben.
Andrew Partridge van GRAIL merkte op dat het FDA-adviespanel voor MCED's CSO zelf had aangemerkt als een belangrijk onderdeel van elke goedkeurbare MCED-test, wat suggereert dat de functie niet louter een commercieel onderscheidend kenmerk is, maar ook een regelgevende overweging.
Sterftedata, FDA-traject en wat de toekomst brengt
Over de vraag naar mortaliteitseindpunten was Ofman categorisch: "Ik geloof niet dat er ooit een echte mortaliteitsstudie voor MCED zal worden gedaan." Hij betoogde dat de vooronderstelling achter een dergelijke eis — dat het vinden van vroege kanker mogelijk niet gunstig is — klinisch en ethisch onhoudbaar is, gezien de decennia aan bewijs uit bestaande screeningsprogramma's. GRAIL heeft zich gecommitteerd aan passieve mortaliteits-follow-up waarbij de twee NHS-Galleri-groepen op toekomstige tijdstippen worden vergeleken, en Kumar verwees naar een "geneste mortaliteitsanalyse" die gepland staat voor 2028, hoewel hij weigerde de methodologie tijdens de call toe te lichten.
Op kortere termijn probeert GRAIL de follow-up van de NHS-Galleri-populatie met ten minste nog 12 maanden te verlengen. Kumar gaf aan dat het bedrijf "hopelijk dicht bij overeenstemming met de NHS is," waarbij data-analyse wordt verwacht in het eerste of tweede kwartaal van volgend jaar. Dat extra datacohort zou de eerste gelegenheid zijn om te observeren of de trend van afname in stadium III en IV in de incidentele rondes verder versnelt — en of de controlegroep begint in te lopen op de ongediagnosticeerde laat stadium kankers die de interventiegroep al heeft gevonden.
Over de FDA en vergoeding bevestigde Ofman dat GRAIL op 29 januari de aanvraag voor markttoelating heeft ingediend en wees hij op de onlangs ondertekende Medicare Multi-Cancer Early Detection and Screening Coverage Act, die een Medicare-vergoedingspad vastlegt dat afhankelijk is van FDA-goedkeuring. Hij was voorzichtig over de specifieke FDA-vraag: "Wij geloven dat zij zich zullen concentreren op klinische validatie en klinische prestaties. Wij geloven niet dat zij zich specifiek zullen richten op klinische bruikbaarheid en stadiumverschuiving." CMS en private verzekeraars daarentegen zullen naar verwachting zeer geïnteresseerd zijn in de data over stadiumverschuiving die dit weekend zijn gepresenteerd.
Concurrentievoordeel is reëel, maar artsencommunicatie blijft werk in uitvoering
Het argument over de concurrentiepositie dat herhaaldelijk tijdens de call werd aangevoerd — dat geen enkele andere MCED-test over reële interventionele prospectieve studiedata op deze schaal beschikt — is feitelijk correct en is van belang voor de manier waarop artsen en betalers uiteindelijk hun keuzes zullen maken. Sue zei het botweg: "De andere concurrenten hebben volgens mij geen reële interventionele prospectieve studies die bewijzen dat wat ze laten zien in case-control-data ook daadwerkelijk werkt in de populatie waarvoor de test bedoeld is."
De meer directe uitdaging waar GRAIL voor staat, is de communicatiekloof die door de krantenkop van februari is ontstaan. Het management erkende tijdens de call dat het voorschrijfgedrag van artsen afnam na de berichtgeving dat "kankerscreening faalt in grote studie" en dat het bedrijf nog niet in staat is geweest om de gedetailleerde data-verduidelijking aan zijn verkoop- en medische teams te verstrekken. Die training wordt als aanstaande beschreven, met de ASCO-data als fundament. Of het genuanceerde verhaal over de effecten van de prevalente ronde en de verbeteringstrajecten in de incidentele rondes kan worden vertaald naar een gesprek van dertig seconden tussen een vertegenwoordiger en een drukke huisarts, blijft een open en oprecht lastige vraag.
Galleri heeft inmiddels kankers gedetecteerd in meer dan 150 verschillende kankertypes in de gecombineerde studiepopulatie van bijna 180.000 deelnemers — meer dan drie keer de 50 types die in de oorspronkelijke studie werden geïdentificeerd. Ongeveer 60% van de gedetecteerde kankers heeft geen huidig screeningsparadigma, wat oploopt tot meer dan 70% als rekening wordt gehouden met de beperkte beschikbaarheid van longkankerscreening op het moment dat de NHS-studie liep. Die breedte, gecombineerd met een test die vier tot zes en een half keer zoveel kankers vindt als de standaardzorg alleen, is de kern van de waardepropositie. De data bestaan nu om deze rigoureus te verdedigen. Het werk dat voorligt, is ervoor zorgen dat de mensen die de recepten uitschrijven, dit ook begrijpen.