モデルナ、「Intismeran」はPD-1阻害薬の併用不要との見解 ESMOでの第Ⅲ相データ公表を控え早期がんへの展開を計画
ステファン・バンセルCEOと新任のデビッド・バーマン最高開発責任者（CDO）が、9月23日のバーンスタイン・ヘルスケア・フォーラムでIntismeranの拡張計画、リンチ症候群ワクチンへの野望、および希少疾患のスケジュールについて言及
モデルナは、バーンスタイン主催の第3回年頭ヘルスケア・フォーラムにおいて、市場が依然として同社プラットフォームの広がりを過小評価していると主張した。投資家にとってより重要なメッセージは戦略面であった。経営陣は、メルクと50対50で共同開発する個別化ネオアンチゲン療法「Intismeran」が、PD-1阻害薬なしでも効果を発揮すると確信している。臨床現場でそれが証明されれば、対象市場は現在治験が進行中の術後・KEYTRUDA上乗せの適応設定を大きく超えて拡大することになる。両幹部とも、ESMO（欧州腫瘍学会）での発表を控え、第Ⅲ相試験の具体的な数値の言及は避けた。しかしバーマン氏は、今回のデータセットが異例の堅固さを持つと考える理由について説明した。
Intismeran：経営陣が第Ⅲ相を強固な承認申請の根拠と確信する理由
3月にイミュノコア（Immunocore）から合流し、過去にはブリストル・マイヤーズ スクイブ（BMS）で「イピリムマブ」に、アストラゼネカで「イミフィンジ」に携わったバーマン氏は、術後補助療法としての悪性黒色腫（メラノーマ）試験を高いハードルと位置づけた。対照群はプラセボではなくKEYTRUDAである。「この試験はKEYTRUDAへの上乗せ対KEYTRUDAであり、打ち負かすのが容易な対照群ではない」と同氏は述べた。同氏は、本試験が初回の中間解析で主要評価項目を達成し、副次評価項目である無遠隔転移生存期間（DMFS）も同時期に達成したことを指摘した。同氏の表現によれば、中間解析で双方を達成した初の術後補助療法第Ⅲ相試験であり、PD-1単独療法に対する上乗せとしてそれを打ち破った初の事例となる。
またバーマン氏は、本試験がステージⅡとステージⅢの患者を単一の集団としてプールした点も指摘した。ステージⅡのほうが効果を示すのが困難であるため、統合集団全体で統計的有意差が得られたことは、その効果の強さをより強く裏付けるものだという。約1,100人の患者を対象とした二重盲検対照デザインについて、同氏は「承認申請に向けた強固な根拠があると確信する」と語った。バーンスタインのコートニー・ブリーン氏が、過去の第Ⅱ相データでは承認申請への道筋がつかなかった点を指摘すると、この経緯こそが経営陣が第Ⅲ相の規模と厳格さを強調している理由であると説明された。バンセル氏は、現在の焦点は生物学的製剤承認申請（BLA）を「可能な限り迅速に行うこと」だと述べた。価格設定については、データが公表されるまで保留された。
より大きな主張：チェックポイント阻害薬なしのIntismeran
最も結果を左右する新たな見解は、IntismeranがPD-1に依存しないというバーマン氏の主張であった。同氏はバンセル氏に対し、その点を強調して記憶にとどめるよう促した。「Intismeranは活性化にPD-1を必要としない」と述べ、あらゆるものをチェックポイント阻害薬に重ね合わせなければならないという業界の思い込みは「当てはまらない」と付け加えた。その論理的根拠は、同療法が免疫系に警報を発するという上流で作用するのに対し、チェックポイント阻害薬は下流でブレーキを解除するという違いにある。
この確信が、より早期のステージを狙う戦略の根幹をなしている。モデルナはステージⅠの肺がんを対象とした第Ⅲ相試験と、BCG療法を行う筋層非浸潤性膀胱がんを対象とした無作為化第Ⅱ相試験を進めている。バンセル氏は、チェックポイント阻害薬はその長期的な自己免疫性の副作用のためにステージⅠの疾患では使用されておらず、診断技術もより早期の段階へと移行しつつあると主張した。同氏は、将来的に患者が「地元のCVS（ドラッグストア）」で、3週間ごとに9回の筋肉注射としてIntismeranを単剤療法として投与されるような未来像を描いた。これはあくまで理想像である。登録を伴う臨床試験ではまだ検証されていない臨床的仮説に基づいており、現在の第Ⅲ相の対象集団はKEYTRUDAの投与を受けているメラノーマ患者である。
プログラムの全体像は大規模だ。肺がんの第Ⅲ相試験は3件あり、そのうち1件はすでにスクリーニングを終了し、今年後半には無作為化を完了する予定である。腎細胞がんと膀胱がんのデータ読み出しは、今後12ヶ月前後にかけて見込まれている。バーマン氏は、腫瘍変異負荷（TMB）が高い患者と低い患者で同等の有効性を示した第Ⅱ相のサブセット解析結果を引き合いに出し、皮膚悪性黒色腫のTMBレベルと同等かそれ以上の腫瘍であれば効果が期待できると主張した。経営陣はまた、1つの病変からの生検がすべての病変を代表しているとは限らないため、転移性疾患のリスクはより高いと指摘した。膵臓がんや胃がんについても研究が進められており、膵臓がんの第I相データは今年後半に発表される見通しだ。バンセル氏は、モデルナとメルクがすでに9件の試験が進行中の同プログラムを加速させる方法を検討しているとし、「何かを信じている時の計画と、何かを確信している時の計画は同じであってはならない」と述べた。
製造上の制約ではなく、課題は病院側にある
バンセル氏は、スケーリングにおけるリスクがどこにあるかについて率直に語った。ボトルネックとなるのは製造や保険者ではなく、病院の物流体制であると指摘した。モデルナとメルクは、施設を1つずつ立ち上げるチームを構築し、病院の重要度に応じて順位付けを行い、生検、データ、患者のワークフローを管理するためのデジタル追跡プラットフォームを活用している。これらのツールは第Ⅱ相や、あるいは第Ⅲ相の時点ですら利用できなかったものだという。同氏はメルクについて「驚異的な商業組織」であり、保険者との関係を担うと述べた。
製造面に関しては、規模を拡大（スケーアップ）するのではなく数を増やす（スケールアウト）という、細胞フリーで酵素ベースの液状プロセスについて説明した。「最大のコストはクリーンルームの減価償却費である」と述べ、その目標はより小さな設置面積と短いサイクルタイムを持つ小型の機械の導入にある。製造期間を5週間から1週間へと圧縮できれば、生産の経済性は根本的に変化するという。「製造について懸念しているか？ 1分たりともない」と、同氏は強く断言した。投資家はこれを証拠ではなく、確信として受け止めるべきである。1回投与あたりのコストやスループットの数値は示されなかった。
バンセル氏はまた、投資家が過小評価していると考えている参入障壁（モート）についても言及した。モデルナがパートナーから受け取るのは健康なDNAと腫瘍DNAの生配列データのみであり、34種類のネオアンチゲンの選定は自社のものである。各製品が個別化されているため、ジェネリックのコピーを定義すること自体が困難であり、ましてや承認を取得するなど不可能に近いと主張した。この主張は規制当局によってまだ検証されていない。
メルクとの商業スキームはバーチャル・ジョイント・ベンチャーの形をとっている。営業費用、臨床試験費用、製造設備投資、および事業経費は50対50で折半され、利益も均等に分配される。
リンチ症候群と次なる腫瘍学の波
経営陣は、Intismeranの次に見据える展開について詳細を明らかにし、その筆頭として挙げたのが、リンチ症候群向けの既製型（オフ・ザ・シェルフ）ワクチンである。リンチ症候群は、バンセル氏によれば約300人に1人に影響を与え、特定のがんのリスクを最大10倍まで高める遺伝性疾患である。患者間でフレームシフト・ネオアンチゲンが共通しているため、標準化された製品に適した疾患である。英国ではオックスフォード大学とともに第Ⅰ/Ⅱ相試験が進行中である。長期的な目標はがんの阻止（インターセプション）であり、リスクが高く、それ以外は健康な人々に対して定期的にワクチンを投与することにある。バーマン氏はこれを成功確率の高いプログラムと呼び、胸腺がこれらのネオアンチゲンに対する反応性T細胞を排除し尽くしている可能性は低いとの見方を示した。バンセル氏はこれを「Intismeranをリード・アクロス（類推）として最もリスクが低減された応用例」と表現し、モデルナが100%の権利を保有していると付け加えた。また、リテール薬局のチャネルがワクチン事業を支える可能性についても言及した。投与頻度は未定であり、臨床的便益を試験で示す必要がある。
リンチ症候群のほかにも、モデルナは共有腫瘍抗原を標的とする第I相の既製型ワクチンを有している。バーマン氏は、胸腺がこれらの自己タンパク質に反応するT細胞を排除（アポトーシスなど）している可能性があるため「科学的リスクはより高い」と認めつつも、T細胞の活性化が観察されていると述べた。多発性骨髄腫においては、同社は強力に前治療歴のある患者を対象に、1つの製品に3つのT細胞エンゲージャーをコードする初のマルチプレックスmRNA医薬品の試験を行っているとバーマン氏は述べた。データは今年後半に発表される予定だ。同氏はこれを、成功すれば固形がんへの応用に対するさらなる投資を後押しする重要な先行プログラム（センチネル・プログラム）と呼んだ。自己免疫疾患への取り組みとしては、インビボ（生体内）CAR-Tプログラムが臨床試験へ向けて進行しており、今後12〜18ヶ月の間にさらなる進捗が発表される見込みである。
希少疾患：プロピオン酸血症のデータを第4四半期に発表予定
プロピオン酸血症（PA）におけるピボタル試験のデータは第4四半期に発表される予定である。バンセル氏は高い期待を示し、ピボタル試験で使用された用量を投与された子どもたちについて「データは驚異的（ワオ）である」と述べ、標的生物学的なリスクが存在しない遺伝性疾患におけるスケジュール通りの第Ⅲ相試験であると語った。同氏はPAを肝疾患フランチャイズの第一弾と位置づけ、同じ脂質と製造プロセスを使用した希少肝疾患の前臨床モデルが12以上発表されていることを挙げ、臨床入りのペースは財務規律の問題であると述べた。
さらに同氏は、希少疾患と利益率の議論を結びつけた。ワクチンの季節性のために工場が年間を通じて半分程度稼働していない状態が続くため、モデルナの売上原価は「見栄えが良くない」。その遊休キャパシティを希少疾患の製品で埋めることができれば、固定費を分散させることが可能になるという。これは合理的な事業上の論理ではあるが、まだ実現していない承認と上市にかかっている。
プラットフォームの位置づけ、バランスシート、そして率直な告白
バンセル氏は、モデルナが現在、残存する唯一のmRNAプラットフォーム企業であると主張した。キュアバック（CureVac）の第Ⅲ相失敗と撤退、ビオンテック（BioNTech）の2社分割計画、サノフィのmRNAワクチンプログラム中止の決定をその例として挙げた。同社は5つの承認済みワクチンを有し、そのうち2つが今年上市される。ブリーン氏は、CMV（サイトメガロウイルス）の後期段階での頓挫、ノロウイルスの開発遅延、申請戦略をめぐるFDAとの摩擦など、過去1年間の逆風について指摘した。経営陣はそれらについて直接的な言及は避けた。バンセル氏は過去数年間について「売上が90%減少したときは楽しくない」と率直に語った。
ブリーン氏は、モデルナが数週間前に26億ドルの転換社債を発行したことに言及したが、経営陣は調達資金の使途についての詳細を明かさなかった。バンセル氏は、次四半期のEPS（1株当たり利益）に囚われた経営はしておらず、5〜10年で10倍のリターン創出を目指していると述べた。同氏のメッセージは、Intismeranは始まりにすぎないというものだった。「これが我々の最高の製品というわけではない」と、同氏は8月のデータ発表後にスタッフに語った。「これは素晴らしい最初の腫瘍学製品なのだ」。