Conferencecall over de resultaten van het derde kwartaal van 2026, 3 november 2026

Een tweede F4c-eindpuntenstudie verandert de opzet van het cirroseprogramma

De meest ingrijpende nieuwe mededeling tijdens de conferencecall van Madrigal over het derde kwartaal betrof MAESTRO-CSPH, een tweede Fase III-eindpuntenstudie bij MASH met gecompenseerde cirrose (F4c). Het bedrijf is van plan om meer dan 2.000 patiënten te werven die zijn geselecteerd op klinisch significante portal hypertensie (CSPH). De studie moet in de eerste helft van 2027 van start gaan nadat het protocol met de FDA is afgerond. De resultaten worden verwacht in het begin van de jaren 2030. Gecombineerd met de lopende MAESTRO-NASH OUTCOMES-studie onder 845 patiënten, zou het F4c-programma in totaal op roughly 3.000 patiënten uitkomen.

Het management presenteerde de studie zowel als een defensieve en commerciële stap als een wetenschappelijke. CEO Bill Sibold omschreef het als 'een voorsprongstudie' die bedoeld is om 'de lat hoger te leggen voor de hele sector'. Hij voerde aan dat veel bedrijven wachten tot na de goedkeuring om data te genereren, waardoor ze 'in een soort datadewoestijn' belanden en 'voortdurend achter de feiten aan lopen'. Madrigal wil 'geen enkele vertraging' tussen de eerste goedkeuring voor F4c en de marktintroductie van een eventuele concurrent. Chief Medical Officer Dave Soergel gaf aan dat het ontwerp steunt op 5 jaar ervaring met MAESTRO-NASH OUTCOMES, het open-label F4c-cohorte van 2 jaar in MAESTRO-NAFLD-1, en nieuwere instrumenten om CSPH te identificeren, waaronder de Baveno-consensuscriteria en ANTICIPATE-NASH-scores.

De logica achter twee eindpuntenstudies is dat de eerste kan worden gebruikt voor het vergaren van biomarkers, beeldvormingsmetingen en subpopulaties die een gunstig effect voorspellen, en dat de tweede deze kan valideren. Dat zou voorschrijvers praktische richtlijnen geven over wie te behandelen en hoe hen te controleren. Het management liet weten dat het de intentie heeft om de studie volledig op te nemen in de productetikettering, al moeten de gesprekken hierover met de FDA nog plaatsvinden. Soergel erkende ook een risico dat inherent is aan het selecteren van zieke patiënten; hij merkte op dat patiënten 'te ver in hun CSPH-traject' kunnen zijn om nog effectief te worden behandeld, en dat het bedrijf daarom probeert om de 'gouden greep' binnen CSPH te vinden. Het management weigerde specifieke details te geven over de patiëntselectie, noemde dit een concurrentievoordeel en deed geen uitspraken over de verwachte event-rate voor de nieuwe studie.

MAESTRO-NASH OUTCOMES versmalt tot eind 2027, zonder garanties

Madrigal heeft de planning voor de resultaten van MAESTRO-NASH OUTCOMES aangescherpt van '2027' naar 'eind 2027'. Het management weigerde getallen te noemen over de blinde instroom van events, stellende dat studies van deze omvang 'grillig' zijn, en gaf aan dat de uitvalpercentages binnen de verwachtingen vallen. Verschillende analisten drongen erop aan of uitstel naar 2028 mogelijk is. Sibold sluit dat niet uit en stelt dat de studie afhankelijk is van events: 'Als we op 31 december 2027 staan en we hebben niet het juiste aantal events, dan stoppen we de studie gewoon niet.'

Wat betreft de event-rate in de placbogroep verdedigde Soergel de aanname van het bedrijf van 5% tot 10% tegenover zorgen van analisten dat gecontroleerde studies percentages van dichter bij 2% tot 3% laten zien. Hij betoogde dat F4c 'geen monolithische ziekte' is en dat de studie was geselecteerd op het meer gevorderde uiteinde van het cirrosespectrum. Het gelijktijdige gebruik van GLP-1 is een extra variabele. Ongeveer 25% tot 30% van de patiënten gebruikte bij aanvang een stabiele GLP-1-therapie, en het toevoegen daarvan tijdens de studie zou gelden als een protocolafwijking.

Het management verklaarde tevens dat een positief resultaat zowel een nieuwe F4c-indicatie als volledige goedkeuring van F2 tot en met F4c zou ondersteunen, in lijn met de FDA-richtsnoeren. Over de concurrentie zei Sibold dat rivalen hun programma's hebben aangepast, studies hebben vergroot en tijdlijnen hebben opgeschoven, waardoor de vroegst mogelijke F4c-toetreding nu pas in 2030 wordt verwacht. Madrigal verhoogde tevens zijn schatting van het aantal adresseerbare Amerikaanse F4c-patiënten van 245.000 naar 360.000, een stijging van meer dan 45%. Volgens het management is dat groter dan de F2-F3-populatie bij de lancering van Rezdiffra en kan F4c de franchise-omzet verdubbelen.

Omzet Rezdiffra bereikt $431 miljoen en bedrijf boekt eerste winst

De netto-omzet in het derde kwartaal bedroeg $431,3 miljoen, een stijging van 50% op jaarbasis. De omzet over het jaar tot nu toe is de grens van $1 miljard gepasseerd en het kwartaaltempo ligt boven de $1,7 miljard. Het aantal actieve patiënten steeg tot meer dan 55.850, tegenover meer dan 29.500 een jaar eerder. Madrigal rapporteerde zijn eerste winstgevende kwartaal, met een nettowinst van $55,4 miljoen ten opzichte van een nettoverlies van $114,2 miljoen een jaar geleden. Het verlies van een jaar geleden omvatte $117,3 miljoen aan eenmalige upfront-kosten voor bedrijfsontwikkeling in R&D. Het bedrijf heeft nu twee kwartalen een positieve operationele kasstroom en sloot september af met $961,8 miljoen in kasmiddelen.

De winst moet niet worden opgevat als een bestendig trendmatig gegeven. CFO Mardi Dier verklaarde dat het bedrijf 'een omzetgroeiverhaal' blijft en 'op de korte termijn mogelijk heen en weer kan schommelen tussen winst- en verliesgevendheid'. De verkoop- en administratiekosten (SG&A) bedroegen $265,7 miljoen, opgelopen van $209,1 miljoen, en zullen naar verwachting hoger uitvallen in het vierde kwartaal. Het management wees tevens op de seizoensgebonden zwakte in het eerste kwartaal, vergelijkbaar met die van andere specialty drugs. De kostprijs van de omzet steeg van $18,1 miljoen naar $37,8 miljoen, hoofdelijk gedreven door hogere royalty's aan Roche. De R&D-kosten over het gehele jaar zullen naar verwachting nominaal lager zijn dan in 2025, terwijl de SG&A-kosten op jaarbasis hoger zullen uitvallen.

Bruto-naar-netto en toelichting op 2027

Madrigal verwacht dat de bruto-naar-netto-aftrekposten voor 2026 aan de onderkant van de bandbreedte van de midden tot hoge dertig procent zullen uitkomen. Medicare Part D-contracten, die momenteel worden onderhandeld, gaan in in het eerste kwartaal van 2027, en het bedrijf verwacht dat de bruto-naar-netto-aftrek volgend jaar 'ongeveer op of rond de hoge kant' van die bandbreedte zal liggen. Dit duidt op enige prijsdruk, hoewel het management opmerkte dat de grootste stap reeds is gezet tussen 2025 en 2026 als gevolg van commerciële contractering.

Het bedrijf geeft geen concrete verwachtingen af voor 2027. Dier gaf aan zich comfortabel te voelen bij de consensus, maar waarschuwde voor seizoensinvloeden in het eerste kwartaal. Voor het vierde kwartaal herhaalde het management comfort te hebben met de sequentiële consensusgroeivoet. Sibold verklaarde dat 'megablockbuster' een bewegend doel is, maar dat de huidige consensusramingen voor de piek omzet hieraan voldoen.

Marktgroei versnelt en Wegovy heeft de vraag niet geschaad

Madrigal schat de gediagnosticeerde Amerikaanse F2-F3 MASH-populatie per 30 juni op meer dan 530.000, tegenover 460.000 eind 2025 en 315.000 eind 2023. De populatie ligt op schema om in 2026 met meer dan 30% te groeien. De diagnosegraad bedraagt nog altijd slechts zo'n 10%, en de penetratie van Rezdiffra binnen de gediagnosticeerde populatie ligt eveneens rond de 10%. Sibold vatte dit samen als 'ongeveer 1% van de totale markt'. Die inschatting is ruim genomen, aangezien wordt aangenomen dat de niet-gediagnosticeerde populatie uiteindelijk behandelbaar is, maar de groei van de gediagnosticeerde markt vormt het onderliggende datapunt dat dit ondersteunt.

Sibold zei dat na vijf kwartalen van concurrentie met Wegovy van Novo Nordisk op MASH-gebied, 'dit ons nauwelijks heeft geschaad', en hij betoogde dat het juist heeft geholpen om de markt te vergroten. Ongeveer 25% van de Rezdiffra-patiënten gebruikt een GLP-1, een aandeel dat slechts licht is gestegen. De endocrinologie, waarmee het bedrijf in het vierde kwartaal van 2025 is gestart, bevindt zich nog in een vroeg stadium, al merkte Sibold op dat endocrinologen die overstappen 'sneller de diepte in gaan'.

Combinatiepipeline: drie Fase II-starts in 2027

Madrigal telt inmiddels meer dan 10 resmetirom-combinatieprogramma's en plant drie Fase II-combinatiestudies in 2027, onder voorbehoud van overleg met toezichthouders. De eerste koppelt de orale DGAT-2-remmer ervogastat aan resmetirom, in het verlengde van een Fase I-geneesmiddelinteractiestudie die in oktober is gestart. De tweede combineert de orale GLP-1-agonist MGL-2086 met resmetirom zodra de Fase I-SAD/MAD-studie is afgerond. Soergel gaf aan dat het doel is om 'de juiste mate van gewichtsverlies in te stellen' om het antifibrotische effect te versterken met behoud van de verdraagbaarheid. De derde combineert MGL-0795, een siRNA gericht tegen PNPLA3, met resmetirom bij patiënten die homozygoot zijn voor de ziekteverergerende mutatie. Vroeger onderzoek omvat 6 siRNA-programma's en 3 exploratieve middelen.

Het bedrijf zal deze week op het AASLD-congres 13 abstracten met 'real-world'-data presenteren, waarvan de grootste bijna 12.000 patiënten omvat. Daarnaast voert het praktijkgerichte studies uit naar Rezdiffra in combinatie met pioglitazone en met een SGLT-2-remmer. Open-label F4c-data over twee jaar toonden aan dat 65% van de patiënten met een uitgangswaarde van CSPH verschoof naar een lager risicocategorie. Dat is bemoedigend maar ongecontroleerd bewijs, afkomstig van slechts 122 patiënten.

De patentbescherming voor Rezdiffra zal naar verwachting doorlopen tot in 2045, en volgens het management loopt de dichtstbijzijnde concurrent in F2-F3 minstens 15 kwartalen achter.