AstraZenecas Efzimfotase Alfa verfehlt primären Endpunkt in Studie zu Erwachsenen mit HPP – Management hält jedoch an Spitzenumsätzen von 3 bis 5 Milliarden US-Dollar fest, gestützt auf geringere Injektionslast und bessere Verträglichkeit
Meet-the-Management-Veranstaltung auf dem ASBMR-Kongress 2026 in Boston, 12. Oktober 2026
AstraZenecas Geschäftsbereich Alexion hat die Phase-III-Daten der HICKORY-Studie zu Efzimfotase alfa vorgestellt – einer Enzymersatztherapie der zweiten Generation gegen Hypophosphatasie (HPP) –, und das Hauptergebnis ist ein Fehlschlag. Bei 124 zuvor unbehandelten Jugendlichen und Erwachsenen zeigte das Medikament in Woche 25 beim 6-Minuten-Gehtest keinen statistisch signifikanten Unterschied gegenüber Placebo. Das Management nutzte die Telefonkonferenz jedoch, um zu argumentieren, dass dieses Verfehlen auf das Studiendesign und eine Handvoll Ausreißerpatienten zurückzuführen sei und nicht auf die biologische Wirksamkeit. Zudem wurde die im Mai 2024 erstmals genannte Zielspanne für den Jahresspitzenumsatz von 3 Milliarden bis 5 Milliarden US-Dollar bekräftigt. Das Argument für diese Spanne stützt sich nun weniger auf die Wirksamkeit bei Erwachsenen als vielmehr auf Vorteile bei Patientenkomfort und Verträglichkeit im Vergleich zu Strensiq – ein Argument, das das Management mit einer markanten Abbruchquote untermauert.
Primärer Endpunkt verfehlt, Patientengruppe mit Manifestation im Erwachsenenalter bereitet Probleme
In der HICKORY-Studie wurden 84 Patienten im Verhältnis 2:1 auf Efzimfotase alfa und 40 auf Placebo randomisiert. Der mit dem Medikament behandelte Arm zeigte nach 25 Wochen zwar numerisch eine größere zurückgelegte Gehstrecke, der Unterschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Bei den wichtigsten sekundären Endpunkten – Funktion der unteren Extremitäten, Schmerzstärke und FACIT-Fatigue-Score – zeigten sich zwar klinisch bedeutsame Verbesserungen, jedoch erreichte nur die Müdigkeit (Fatigue) statistische Signifikanz. Auch Schmerzbeeinträchtigung und Behandlungszufriedenheit sprachen mit statistischer Signifikanz für das Medikament.
Der Kern der Diskussion liegt in der präspezifizierten Subgruppenanalyse. Bei den 60 Patienten mit in der Kindheit einsetzender Erkrankung betrug die Verbesserung im 6-Minuten-Gehtest 35,6 Meter, was über der minimalen klinisch bedeutsamen Differenz liegt. Auch der Aufstehtest (Sit-to-Stand) und die Schmerzstärke waren nominal signifikant. Bei den 64 Patienten mit Ausbruch der Erkrankung im Erwachsenenalter war lediglich die Fatigue-Verringerung nominal signifikant, und zwar mit einer Verbesserung um 7 Punkte, die Gianluca Pirozzi, Leiter der Entwicklungs-, Regulierungs- und Sicherheitsabteilung bei Alexion, als „äußerst klinisch bedeutsam“ bezeichnete. Das Unternehmen betont ausdrücklich, dass all diese p-Werte der Subgruppen nominal sind, da der primäre Endpunkt verfehlt wurde.
Das Management nannte mehrere Erklärungen für das Abschneiden der Erwachsenengruppe. Die Placebogruppe in dieser Kohorte verbesserte sich um 28 Meter, verglichen mit 10 Metern bei Erwachsenen mit frühkindlichem Ausbruch. Pirozzi führte dies auf „ein paar Patienten“ in der Placebogruppe zurück, deren Verbesserungen „im Bereich von 200“ Metern lagen, was er als „weit überdurchschnittlich und ungewöhnlich für die HPP-Patientenpopulation“ beschrieb. Er fügte hinzu, dass die Gruppe mit Ausbruch im Erwachsenenalter älter war – mit einem Durchschnittsalter von 54 Jahren –, mehr Begleiterkrankungen aufwies und Patienten über 64 Jahre umfasste, die Gehhilfen nutzten. Zudem startete der Placebo-Arm zu Studienbeginn mit einem um rund 50 Meter niedrigeren Ausgangswert. Pirozzi räumte die Grenzen des 6-Minuten-Gehtests ein – dem einzigen von den Zulassungsbehörden für diesen Indikationsbereich akzeptierten Endpunkt –, und verwies auf dessen Variabilität sowie den Umstand, dass Patienten den Test „erlernen“ können. Er räumte ein: „Ich kann nicht leugnen, dass der 6-Minuten-Gehtest offensichtlich keine Signifikanz erreicht hat.“ Zwar sind diese Erklärungen bei einer so kleinen Studie plausibel, sie sind jedoch post-hoc erstellt und beziehen sich auf eine ultrarechte Krankheit, bei der zwei Patienten das Gesamtergebnis verschieben können.
Die Evidenz ist stützend, aber nicht schlüssig
Pirozzi skizzierte vier Argumente, die einen Behandlungseffekt auf die Gehstrecke untermauern. Erstens eine post-hoc durchgeführte Responder-Analyse, bei der 45 % der behandelten Patienten die minimale klinisch bedeutsame Differenz erreichten, gegenüber 30 % in der Placebogruppe (Odds Ratio 2,5 bei einem nominalen p-Wert von 0,036). Zweitens die Open-Label-Verlängerungsstudie, in der der Zuwachs der Behandlungsgruppe von rund 35 Metern in Woche 25 auf 61,9 Meter in Woche 49 anstieg, während umgestiegene Placebopatienten 43 Meter hinzugewannen. Drittens die präspezifizierte Subgruppe mit pädiatrischem Onset, die der aktuellen Zulassung von Strensiq entspricht. Und viertens die Tatsache, dass jeder wichtige sekundäre Endpunkt zugunsten von Efzimfotase alfa ausfiel.
Investoren sollten dies entsprechend gewichten. Offene Verlängerungsstudien ohne Kontrollarm stellen die schwächste Evidenz im Datenpaket dar, und die Responder-Analyse wurde nachträglich (post-hoc) erstellt. Die glaubwürdigste Stütze ist die bei der Randomisierung stratifizierte Subgruppe mit Ausbruch in der Kindheit sowie die konsistente Richtung der sekundären Endpunkte.
Rajan Sharma von Goldman Sachs warf ein weiteres Bedenken auf: Eine frühere Open-Label-Studie zu Strensiq bei Erwachsenen hatte ebenfalls keinen signifikanten Nutzen im 6-Minuten-Gehtest gezeigt, was auf eine biologische Grenze der Enzymersatztherapie in dieser Population hindeuten könnte. Pirozzi tat die frühere Studie als klein ab – sie umfasste 19 Patienten, von denen 13 Erwachsene waren –, und erklärte, die Patienten seien unterdosiert worden. Diese Antwort adressiert zwar das Design der früheren Studie, beantwortet jedoch nicht die zugrundeliegende Frage und klärt sie nicht abschließend.
Regulatorischer Pfad: eingereicht, in Prüfung und ohne Zusagen
Das Unternehmen hat in den wichtigsten Regionen Zulassungsanträge eingereicht und lehnte es ab, Spekulationen darüber anzustellen, wie die Behörden die Daten bewerten werden. Als Reaktion auf Michael Leuchten von Jefferies bestätigte Pirozzi, dass die Priority-Review-Status (beschleunigte Prüfung) der FDA auf Basis des gesamten Datensatzes gewährt wurde – einschließlich sowohl der Patienten mit kindlichem als auch mit erwachsenem Erkrankungsbeginn – und Patienten ab 2 Jahren abdeckt. Dies ist ein mildes positives Signal hinsichtlich der Breite des Antrags, stellt jedoch keine Zusicherung für die Zulassung dar, da ein beschleunigtes Verfahren den ungedeckten medizinischen Bedarf widerspiegelt und nicht die Stärke der Wirksamkeitsnachweise.
Das wahrscheinlichste Abwärtsrisiko besteht in einer auf die kindliche Erkrankungsform beschränkten Indikation, was dem Status quo der Strensiq-Zulassung entspräche. Auf die Frage, ob eine Ablehnung für Erwachsene eine weitere Studie nach sich ziehen würde, wollte sich Marc Dunoyer, CEO von Alexion und Chief Strategy Officer von AstraZeneca, nicht festlegen. Er erklärte lediglich, dass es „bei seltenen Erkrankungen sehr üblich ist, die Entwicklungsarbeit auch nach der Zulassung fortzusetzen“, und dass man mit weiteren Arbeiten an dem Molekül rechnen könne. Dr. Raja Padidela, pädiatrischer Endokrinologe am Royal Manchester Children’s Hospital, wies darauf hin, dass Ärzte in Großbritannien teure Medikamente für seltene Krankheiten nicht off-label verordnen, sodass eine engere Indikation direkt zu einem geringeren Einsatz führen würde.
Kommerzielle Basis stützt sich nun auf das Abbruchproblem von Strensiq
Die für die Modellierung nützlichsten Neuentwicklungen steuerte Padidela bei, der berichtete, dass rund 40 % seiner Patienten Strensiq aufgrund von Reaktionen an der Injektionsstelle absetzen. Seine Worte dazu: „Das ist eine enorme Zahl.“ Es handele sich um Patienten, für die das Medikament zwar klinisch vorteilhaft ist, bei denen die Reaktionen jedoch „so unerträglich“ werden, dass sie den Abbruch beschließen. Er erklärte, er würde Patienten „definitiv umstellen“ auf Efzimfotase alfa, angesichts einer vergleichbaren Wirksamkeit und einer weitaus besseren Verträglichkeit.
Die Phase-III-Daten stützen dieses Argument der Verträglichkeit. Die Patienten verzeichneten im Median an 98,8 % ihrer Tage keine Injektionsstellenreaktionen, was 361 Tagen pro Jahr entspricht. Die annualisierte Reaktionsrate war fünfmal niedriger als unter Strensiq. Von den aufgetretenen Reaktionen klangen 80 % vor der nächsten Injektion ab, und Reaktionen, die länger als 28 Tage anhielten, traten viermal seltener auf. Dosiert wird einmal alle zwei Wochen – was etwa zwölfmal weniger Injektionen pro Jahr bedeutet als die drei bis sechs wöchentlichen Dosen von Strensiq –, bei einem geringeren Injektionsvolumen. In den pädiatrischen Phase-III-Studien zeigte MULBERRY einen medianen RGI-C-Score von +1,67 gegenüber 0 bei Placebo (p=0,0003), während die CHESTNUT-Umstellungsstudie eine vergleichbare Sicherheit und die Aufrechterhaltung des Nutzens belegte.
Dunoyer erklärte, die Umstellung von Strensiq dürfte „sehr rasch“ erfolgen, und verwies auf die Absetzrate von 40 % als Richtwert für das Tempo. Er fügte hinzu, dass die Beseitigung dieser Abbrüche „einen ganz erheblichen Einfluss auf die durchschnittliche Behandlungsdauer“ haben werde und Investoren die 40-Prozent-Marke zur Modellierung einer längeren Therapiedauer heranziehen könnten. Auf Nachfrage von Steve Scala von Cowen legte das Unternehmen keine Umstellungskurve vor.
Prognose für Spitzenumsätze bekräftigt – Indikation ist das Zünglein an der Waage
Das Management beziffert die adressierbare Population in den acht wichtigsten Märkten auf rund 14.000 Patienten. Davon sind 20 % pädiatrische Patienten, 60 % Erwachsene mit kindlichem Erkrankungsbeginn und 20 % Erwachsene mit adultem Ausbruch; rund 43 % weisen skelettale Manifestationen auf. Dunoyer bestätigte die Zielspanne für den Jahresspitzenumsatz von 3 Milliarden bis 5 Milliarden US-Dollar und erklärte, ein restriktiveres Etikett würde die Umsätze „in Richtung 3 Milliarden US-Dollar“ treiben, während eine breitere Indikation sie näher an 5 Milliarden US-Dollar bringen würde. Er ordnete diese Spanne zudem als konsistent mit dem zuvor ausgegebenen Ziel ein, das Vier- bis Sechsfache der Strensiq-Patientenbasis von 2022 zu erreichen. Als Treiber nannte er eine erleichterte Akzeptanz, eine bessere Patientenbindung, die globale Expansion in Märkte, in denen Strensiq nicht verfügbar ist, sowie das Potenzial bei erwachsenherkünftigen Patienten, wenngleich er betonte, dass die Marktgrößenberechnung nicht von Letzteren abhängt.
Die Spanne bleibt breit, und ihr unteres Ende geht implizit von keiner Zulassung für den Erwachsenenbeginn aus. Die Bekräftigung zeigt jedoch, dass die kommerzielle These des Unternehmens nicht von der Wirksamkeit bei Erwachsenen abhängt. Dunoyer wies zudem darauf hin, dass Strensiq ein starkes Wachstum verzeichnet, unterstützt durch Erstattungserfolge und Zulassungen weltweit – eine Strategie, die er für das neue Produkt wiederholen möchte.
Pädiatrische Knochendaten und offene Fragen zur Variabilität
Christopher Uhde von SEB stellte Fragen zur nicht-Gaußschen Verteilung der RGI-C- und Rickets-Severity-Score-Ansprechraten, die auf lediglich 29 pädiatrische Patienten gestützt sind. Pirozzi erwiderte, dass sich jeder Patient verbessert habe und die Streuung die Ausgangsschwere widerspiegele. Padidela merkte an, dass Patienten mit ausgeprägterer Skeletterkrankung mehr Zeit zur Heilung benötigen. Laut Pirozzi ist der Behandlungseffekt bei geringerer Dosis und Frequenz mit Strensiq vergleichbar – auch wenn keine direkte Kopf-an-Kopf-Studie vorliegt –, und er hielt sich die Möglichkeit offen, zu einem späteren Zeitpunkt zusätzliche Dosierungsschemata zu prüfen. Das Management lehnte eine Stellungnahme zur Positionierung von Ultomiris bei IgA-Nephropathie ab und verwies diesbezüglich auf ein späteres Gespräch.