El efzimfotase alfa de AstraZeneca no alcanza el criterio de valoración principal en un ensayo de HPP en adultos, pero la directiva mantiene ventas máximas de entre $3.000 millones y $5.000 millones gracias a la carga de inyección y la tolerabilidad
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Alexion, la unidad de AstraZeneca, presentó los datos de fase III HICKORY para el efzimfotase alfa, su terapia de reemplazo enzimático de segunda generación para la hipofosfatasia (HPP), y el resultado principal es un fracaso. En 124 adolescentes y adultos sin tratamiento previo, el fármaco no se diferenció estadísticamente del placebo en la prueba de caminata de 6 minutos en la semana 25. La directiva aprovechó la conferencia para argumentar que este incumplimiento refleja el diseño del ensayo y un puñado de pacientes atípicos más que la biología del medicamento. Asimismo, reafirmó el rango de ventas anuales pico de $3.000 millones a $5.000 millones anunciado por primera vez en mayo de 2024. Los argumentos a favor de dicho rango ahora se sustentan menos en la eficacia en adultos y más en las ventajas de conveniencia y tolerabilidad frente a Strensiq, las cuales la directiva respalda con una llamativa cifra de abandonos.
El criterio de valoración principal no se cumplió y el grupo con inicio en la edad adulta es el problema
El estudio HICKORY asignó de forma aleatoria a 84 pacientes al efzimfotase alfa y a 40 al placebo en una proporción de 2:1. El grupo tratado caminó una distancia numéricamente mayor a las 25 semanas, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Entre los criterios de valoración secundarios clave, la función de las extremidades inferiores, la gravedad del dolor y la escala FACIT-Fatigue mostraron mejoras clínicamente significativas, aunque solo la fatiga alcanzó significación estadística. La interferencia del dolor y la satisfacción con el tratamiento también favorecieron al fármaco con significación estadística.
La división preespecificada en subgrupos constituye el núcleo del debate. En los 60 pacientes con enfermedad de inicio en la infancia, la mejora en la prueba de caminata de 6 minutos fue de 35,6 metros, cifra superior a la diferencia mínima clínicamente importante. La prueba de pararse y sentarse (sit-to-stand) y la gravedad del dolor también mostraron relevancia nominal. En los 64 pacientes con inicio en la edad adulta, solo la fatiga fue nominalmente significativa, con una mejora de 7 puntos que Gianluca Pirozzi, director de desarrollo, regulación y seguridad de Alexion, calificó como "altamente significativa desde el punto de vista clínico". La empresa aclara explícitamente que todos los valores p de estos subgrupos son nominales, debido a que el criterio de valoración principal no se cumplió.
La directiva ofreció varias explicaciones sobre el resultado en el grupo de inicio en la edad adulta. El grupo con placebo en esa categoría mejoró 28 metros, frente a los 10 metros de los adultos con inicio pediátrico. Pirozzi atribuyó esto a "un par de pacientes" en el grupo de placebo que experimentaron mejoras "en el rango de los 200" metros, lo cual describió como "muy superior y poco común en la población de pacientes con HPP". Añadió que el grupo de inicio en la edad adulta era de mayor edad —con una media de 54 años—, presentaba más comorbilidades e incluía a pacientes de más de 64 años que utilizaban dispositivos de asistencia. El grupo de placebo también partió de un nivel basal unos 50 metros más bajo. Pirozzi reconoció las limitaciones de la prueba de caminata de 6 minutos, que es el único criterio de valoración aceptado por los reguladores para este contexto, al señalar su variabilidad y el potencial de que los pacientes aprendan a realizar la prueba. Y admitió: "No puedo negar que la prueba de caminata de 6 minutos obviamente no alcanzó la significación estadística". Estas explicaciones son plausibles en un ensayo de este tamaño, pero se trata de análisis post-hoc aplicados a una enfermedad ultra rara en la que dos pacientes pueden alterar el resultado.
La evidencia de respaldo es sugestiva, no concluyente
Pirozzi detalló cuatro líneas de respaldo para demostrar un efecto del tratamiento sobre la distancia de caminata. La primera es un análisis de respondedores post-hoc, en el cual el 45% de los pacientes tratados alcanzó la diferencia mínima clínicamente importante en comparación con el 30% del grupo placebo, lo que arroja una razón de momios (odds ratio) de 2,5 con un valor p nominal de 0,036. La segunda es la extensión abierta (open-label), donde la ganancia del grupo tratado aumentó de unos 35 metros en la semana 25 a 61,9 metros en la semana 49, mientras que los pacientes con placebo que cambiaron de brazo obtuvieron una ganancia de 43 metros. La tercera es el subgrupo preespecificado con inicio en la infancia, el cual coincide con la indicación actual de Strensiq. La cuarta es que todos los criterios de valoración secundarios clave favorecieron al efzimfotase alfa.
Los inversionistas deben ponderar estos datos en su justa medida. Las ganancias en estudios abiertos sin un grupo de control representan la evidencia más débil del conjunto, y el análisis de respondedores es post-hoc. El argumento más creíble es el subgrupo con inicio en la infancia, que fue estratificado en la aleatorización, sumado a la dirección coherente de los criterios secundarios.
Rajan Sharma, de Goldman Sachs, planteó una preocupación adicional: un estudio abierto previo con Strensiq en adultos tampoco mostró un beneficio significativo en la caminata de 6 minutos, lo que podría apuntar a un límite biológico del reemplazo enzimático en esta población. Pirozzi desestimó el estudio anterior por considerarlo pequeño —con 19 pacientes, de los cuales 13 eran adultos— y señaló que los pacientes recibieron dosis insuficientes. Esa respuesta aborda el diseño del estudio anterior, pero no la cuestión subyacente, y tampoco la zanja.
Ruta regulatoria: solicitud presentada, bajo revisión y sin compromisos
La compañía ha presentado solicitudes en las principales regiones geográficas y ha declinado especular sobre cómo interpretarán los datos los reguladores. En respuesta a Michael Leuchten, de Jefferies, Pirozzi confirmó que la revisión prioritaria (priority review) de la FDA se concedió basándose en la totalidad del conjunto de datos, incluidos los pacientes con inicio tanto en la infancia como en la edad adulta, y abarca a personas mayores de 2 años. Esto constituye un leve aspecto positivo en cuanto a la amplitud de la solicitud, pero no representa una señal sobre su aprobabilidad, dado que la revisión prioritaria refleja la necesidad médica no cubierta y no la solidez del paquete de eficacia.
El inconveniente más probable es una etiqueta (label) limitada a la enfermedad de inicio en la infancia, lo que coincidiría con el ámbito de aprobación de Strensiq. Al ser consultado sobre si un rechazo en el segmento de inicio adulto motivaría otro ensayo, Marc Dunoyer, director general (CEO) de Alexion y director de estrategia de AstraZeneca, evitó comprometerse. Se limitó a decir que "en las enfermedades raras, es muy común continuar con el trabajo de desarrollo o posterior a la aprobación", y que cabe esperar más trabajo en torno a la molécula. El Dr. Raja Padidela, endocrinólogo pediátrico del Royal Manchester Children's Hospital, señaló que los médicos en el Reino Unido no recetan fármacos costosos para enfermedades raras fuera de indicación (off-label), por lo que una etiqueta más restrictiva se traduciría directamente en un uso más reducido.
El caso comercial se apoya ahora en el problema de abandono de Strensiq
La información nueva más útil para la creación de modelos provino de Padidela, quien indicó que alrededor del 40% de sus pacientes suspende Strensiq debido a las reacciones en el sitio de inyección. En sus palabras, "es una cifra enorme", y se trata de pacientes para quienes el fármaco aporta beneficios clínicos, pero las reacciones se vuelven "tan abrumadoras" que deciden interrumpir el tratamiento. Afirmó que "definitivamente cambiaría" a los pacientes a efzimfotase alfa dada una eficacia que parece similar y una tolerabilidad mucho mejor.
Los datos de la fase III respaldan el argumento de la tolerabilidad. Los pacientes registraron una mediana de 98,8% de días libres de reacciones en el sitio de inyección, lo que equivale a 361 días al año. La tasa anualizada de reacciones fue 5 veces menor que con Strensiq. De las reacciones que se produjeron, el 80% se resolvió antes de la siguiente inyección y una proporción 4 veces menor persistió más allá de los 28 días. La dosificación es de una vez cada 2 semanas, lo que representa aproximadamente 12 veces menos inyecciones al año que las 3 a 6 dosis semanales de Strensiq, con un volumen de inyección menor. En los estudios pediátricos de fase III, el ensayo MULBERRY mostró una puntuación mediana en el índice RGI-C de +1,67 frente a 0 en el grupo placebo (p=0,0003), mientras que el estudio de sustitución CHESTNUT demostró una seguridad comparable y mantuvo el beneficio.
Dunoyer afirmó que la conversión desde Strensiq debería ser "muy rápida" y señaló la tasa de abandono del 40% como el indicador de dicha velocidad. Asimismo, sostuvo que eliminar ese abandono tendrá "un impacto muy sustancial en la duración promedio del tratamiento", y sugirió que los inversionistas pueden utilizar la cifra del 40% para modelar una mayor duración de la terapia. La compañía no proporcionó una curva de conversión en respuesta a Steve Scala, de Cowen.
Reafirmación del rango de ventas máximas, con la etiqueta como el factor determinante
La directiva estimó la población parable en unos 14.000 pacientes en los 8 principales mercados. De estos, el 20% son pediátricos, el 60% son adultos con enfermedad de inicio en la infancia y el 20% presentan inicio en la edad adulta, mientras que alrededor del 43% manifiesta alteraciones esqueléticas. Dunoyer confirmó el rango de ventas pico de $3.000 millones a $5.000 millones y puntualizó que una etiqueta más restrictiva situaría las ventas "hacia los $3.000 millones", al tiempo que una etiqueta más amplia las acercaría a los $5.000 millones. También enmarcó este rango como coherente con el objetivo anunciado previamente de alcanzar entre 4 y 6 veces la base de pacientes de Strensiq de 2022. Los impulsores mencionados fueron una adopción más sencilla, una mejor retención, la expansión global en mercados donde Strensiq no está disponible y la posibilidad de captar pacientes con inicio en la edad adulta, aunque aclaró que el dimensionamiento no depende de este último grupo.
El rango sigue siendo amplio, y su extremo inferior asume implícitamente la ausencia de una etiqueta para pacientes con inicio en la edad adulta. La reafirmación demuestra que la tesis comercial de la compañía no depende de la eficacia en adultos. Dunoyer también señaló que Strensiq ha registrado un buen crecimiento, impulsado por avances en materia de reembolso y aprobaciones en todo el mundo, una estrategia que planea replicar para el nuevo activo.
Datos óseos pediátricos e interrogantes abiertos sobre la variabilidad
Christopher Uhde, de SEB, consultó sobre la distribución no gaussiana de las respuestas en el RGI-C y en la puntuación de gravedad del raquitismo (Rickets Severity Score), la cual se basa en apenas 29 pacientes pediátricos. Pirozzi explicó que todos los pacientes mejoraron y que la dispersión refleja la gravedad basal, al tiempo que Padidela señaló que los pacientes con enfermedad esquelética más grave tardan más tiempo en sanar. Pirozzi indicó que el efecto del tratamiento es comparable al de Strensiq con una dosis y frecuencia menores —si bien no existe una comparación directa cabeza a cabeza— y dejó abierta la posibilidad de evaluar regímenes de dosificación adicionales más adelante. La directiva declinó hacer comentarios sobre el posicionamiento de Ultomiris en la nefropatía por IgA, postergando el tema para una interacción posterior.