Moderna afirma que Intismeran no necesita un respaldo de PD-1 y planea avanzar hacia el cáncer en Estadio I, mientras se acercan los datos de Fase III en el ESMO
El CEO Stéphane Bancel y el nuevo director de Desarrollo, David Berman, detallan el plan de expansión de Intismeran, las ambiciones de la vacuna para el síndrome de Lynch y los plazos para enfermedades raras en el Foro de Salud de Bernstein, el 23 de septiembre de 2026
Moderna aprovechó su participación en el 3.er Foro Anual de Salud de Bernstein para argumentar que el mercado sigue subestimando la amplitud de su plataforma. El mensaje más importante para los inversores fue de carácter estratégico. La plana directiva cree que Intismeran, su terapia de neoantígenos individualizados desarrollada en una alianza al 50 % con Merck, puede funcionar sin un inhibidor de PD-1. Si esto se confirma en la clínica, el mercado al que se dirige se extiende mucho más allá del entorno posquirúrgico como complemento de KEYTRUDA, donde el fármaco se evalúa actualmente. Ninguno de los ejecutivos dio cifras de la Fase III antes de la presentación en el ESMO. Berman sí expuso por qué considera que el conjunto de datos es inusualmente sólido.
Intismeran: Por qué la dirección cree que la Fase III representa un caso sólido de aprobación
Berman, quien se incorporó procedente de Immunocore en marzo y anteriormente trabajó en ipilimumab en Bristol-Myers Squibb y en Imfinzi en AstraZeneca, calificó el ensayo de melanoma adyuvante como un estándar muy exigente. El brazo de control es KEYTRUDA, no un placebo. "Este ensayo se añade a KEYTRUDA frente a KEYTRUDA. Así que no es un brazo de control muy fácil de superar", señaló. Destacó que el estudio alcanzó su criterio de valoración principal en el primer análisis interino y también logró la supervivencia libre de metástasis a distancia, un criterio de valoración secundario, en ese mismo corte. En sus propias palabras, se trata del primero ensayo clínico de Fase III en fase adyuvante que alcanza ambos objetivos en un análisis interino y el primero en superar a la monoterapia con PD-1 como tratamiento complementario.
Berman también señaló que el ensayo agrupó a pacientes en Estadio II y Estadio III en una sola población. El Estadio II es más difícil de superar, por lo que un resultado estadísticamente significativo en todo el grupo combinado dice mucho sobre la solidez del efecto. Con aproximadamente 1.100 pacientes en un diseño cegado y controlado, afirmó: "Tengo mucha confianza en que tenemos un caso sólido para la aprobación". Courtney Breen, de Bernstein, señaló que los datos anteriores de Fase II no abrieron una vía regulatoria. Esa trayectoria explica por qué la dirección hace hincapié en el tamaño y el rigor de la Fase III. Bancel indicó que el enfoque actual es presentar la solicitud de licencia biológica (BLA, por sus siglas en inglés) "lo más rápido posible". El precio se aplazó hasta que los datos sean públicos.
Una afirmación de mayor alcance: Intismeran sin un inhibidor de puntos de control
La nueva postura de mayor peso fue la afirmación de Berman de que Intismeran no depende de un PD-1. Le pidió a Bancel que detuviera la idea para darle mayor énfasis. "Intismeran no necesita un PD-1 para ser activo", afirmó, y agregó que la suposición de la industria de que todo debe combinarse con un inhibidor de puntos de control "no es el caso". Su razonamiento es que la terapia actúa aguas arriba, alertando al sistema inmunológico, mientras que los inhibidores de puntos de control liberan un freno aguas abajo.
Esta convicción sustenta una estrategia en una etapa más temprana. Moderna cuenta con un ensayo de Fase III en cáncer de pulmón en Estadio I y un ensayo aleatorizado de Fase II en cáncer de vejiga no músculo-invasivo con BCG. Bancel argumentó que los inhibidores de puntos de control no se utilizan en la enfermedad en Estadio I debido a sus efectos secundarios autoinmunes a largo plazo, y que el diagnóstico se está adelantando. Describió un futuro posible en el que un paciente reciba Intismeran como monoterapia, "en su farmacia local", mediante una inyección intramuscular de 9 dosis cada 3 semanas. Se trata de una aspiración. Se basa en una hipótesis clínica aún no probada en un entorno de registro, y la población de la Fase III está compuesta por pacientes con melanoma que reciben KEYTRUDA.
El programa general es amplio. Hay 3 ensayos de Fase III en cáncer de pulmón, incluido uno que ha detenido el reclutamiento y debería completar la aleatorización a finales de este año. Se esperan resultados en cáncer de células renales y de vejiga en el transcurso de los próximos 12 meses aproximadamente. Berman se basó en el análisis de subgrupos de la Fase II, que mostró una eficacia similar en pacientes con carga mutacional tumoral (TMB, por sus siglas en inglés) alta y baja, para argumentar que los tumores con un nivel de TMB igual o superior al del melanoma cutáneo deberían responder. La dirección también señaló que la enfermedad metastásica conlleva un mayor riesgo, ya que es posible que la biopsia de una lesión no sea representativa de todas las lesiones. También se están estudiando el cáncer de páncreas y de estómago. Los datos de la Fase I en cáncer de páncreas se esperan para finales de este año. Bancel comentó que Moderna y Merck están analizando formas de acelerar el programa, que ya cuenta con 9 estudios en curso, debido a que "el plan no puede ser el mismo cuando crees algo que cuando lo sabes".
La fabricación no es la limitación; los hospitales sí lo son
Bancel fue directo sobre dónde percibe los riesgos de escalabilidad. Afirmó que el cuello de botella será la logística hospitalaria, no la fabricación ni los pagadores. Moderna y Merck están formando equipos para incorporar centros de salud uno por uno, clasificando a los hospitales según su importancia y utilizando una plataforma de seguimiento digital para biopsias, datos y flujos de trabajo de los pacientes, herramientas que, según indicó, no estaban disponibles en la Fase II ni siquiera en la Fase III. Merck, aseguró, "es una máquina comercial increíble" y se encargará de las relaciones con los pagadores.
Sobre la fabricación, describió un proceso líquido exento de células y basado en enzimas que se amplía mediante la expansión de unidades en lugar de aumentar su tamaño. "Nuestro mayor coste es la depreciación de la sala blanca", señaló, por lo que el objetivo son máquinas más pequeñas, con una huella física reducida y ciclos de producción más cortos. Indicó que comprimir la producción de 5 semanas a 1 semana modifica sustancialmente la economía de la producción. Fue enfático: "¿Me preocupa la fabricación? Ni un minuto". Los inversores deben interpretar esto como una muestra de confianza, no como una prueba concluyente. No se facilitaron cifras de coste por dosis ni de rendimiento.
Bancel también señaló una ventaja competitiva que, a su juicio, los inversores infravaloran. Moderna solo recibe datos de secuenciación en bruto del ADN sano y tumoral por parte de sus socios, mientras que la selección de los 34 neoantígenos es de propiedad exclusiva. Dado que cada producto es individualizado, argumentó que una copia genérica sería difícil de definir y mucho menos de aprobar. Dicha afirmación aún no ha sido evaluada por los reguladores.
La estructura comercial con Merck opera como una empresa conjunta virtual. Los costes de ventas, estudios clínicos, capital de fabricación y gastos operativos se dividen al 50 %, y los beneficios se comparten en partes iguales.
Síndrome de Lynch y la próxima ola oncológica
La dirección aportó más detalles sobre lo que sucederá después de Intismeran, cuyo proyecto principal es una vacuna estándar para el síndrome de Lynch, una afección genética que, según Bancel, afecta aproximadamente a 1 de cada 300 personas y puede multiplicar hasta por 10 el riesgo de ciertos tipos de cáncer. Los pacientes comparten neoantígenos por desplazamiento del marco de lectura, lo que hace que la afección sea apta para un producto estandarizado. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo de Fase I/II en el Reino Unido junto con Oxford. El objetivo a largo plazo es la intercepción del cáncer: administrar una vacuna periódica a personas sanas de alto riesgo. Berman lo calificó como un programa con altas probabilidades de éxito, ya que es poco probable que el timo haya eliminado los linfocitos T reactivos a estos neoantígenos. Bancel lo describió como "la aplicación con menor riesgo basada en la lectura cruzada de Intismeran" y señaló que Moderna posee el 100 % de los derechos. Sugirió que un canal de farmacias minoristas también podría respaldar el negocio de las vacunas. La frecuencia de dosificación aún se desconoce y el estudio debe demostrar beneficio clínico.
Más allá del síndrome de Lynch, Moderna cuenta con vacunas estándar de Fase I contra antígenos tumorales compartidos. Berman reconoció "un riesgo científico mayor", ya que el timo puede eliminar los linfocitos T reactivos a estas proteínas propias, aunque se ha observado activación de linfocitos T. En el mieloma múltiple, la compañía está probando lo que Berman definió como el primer fármaco de ARNm multiplexado que codifica 3 activadores biespecíficos de linfocitos T (T-cell engagers) en un solo producto, en pacientes pretratados intensamente. Los datos se esperan para finales de este año. Lo calificó como un programa centinela cuyo éxito respaldaría una mayor inversión en aplicaciones para tumores sólidos. Los esfuerzos en el ámbito autoinmune incluyen un programa de CAR-T in vivo que avanza hacia la fase clínica, y se esperan más actualizaciones en los próximos 12 a 18 meses.
Enfermedades raras: Datos sobre acidemia propiónica previstos para el cuarto trimestre
Se esperan datos pivotales sobre la acidemia propiónica (PA, por sus siglas en inglés) en el cuarto trimestre. Bancel generó grandes expectativas al afirmar que, para los niños tratados con la dosis utilizada en el estudio pivotal, "los datos son impresionantes", y destacó que se trata de un ensayo de Fase III con plazos definidos en una enfermedad genética sin riesgo de biología diana. Presentó la acidemia propiónica como el primer producto de una franquicia hepática, citando más de 12 modelos preclínicos publicados sobre enfermedades hepáticas raras que utilizan el mismo proceso de fabricación y lípidos, y afirmó que el ritmo de entrada en la clínica es una cuestión de disciplina financiera.
Asimismo, vinculó las enfermedades raras con un argumento sobre los márgenes. Los costes de producción de Moderna "no se ven muy bien" debido a que las plantas permanecen en gran medida inactivas durante la mitad del año debido a la estacionalidad de las vacunas. Ocupar esa capacidad con productos para enfermedades raras permitiría distribuir los costes fijos. Se trata de una lógica operativa razonable, pero que depende de aprobaciones y lanzamientos que aún no se han producido.
Posicionamiento de la plataforma, balance y admisiones sinceras
Bancel sostuvo que Moderna es actualmente la única empresa con una plataforma de ARNm que sigue en pie. Citó el fracaso y la salida de la Fase III de CureVac, el plan de BioNTech de dividirse en dos compañías y la decisión de Sanofi de detener sus programas de vacunas de ARNm. La compañía cuenta con 5 vacunas aprobadas, y 2 de ellas se lanzan este año. Breen reconoció los contratiempos del último año, entre los que se incluyen la decepción en la fase avanzada con el citomegalovirus (CMV), el retraso en el lanzamiento de la vacuna contra el norovirus y las fricciones con la FDA en torno a las estrategias de presentación regulatoria. La dirección no abordó estas cuestiones de forma directa. Bancel se mostró sincero sobre los últimos años: "No es divertido cuando tus ventas caen un 90 %".
Breen señaló que Moderna captó 2.600 millones de dólares en notas convertibles hace unas semanas, pero los ejecutivos no ofrecieron detalles específicos sobre el uso de los fondos. Bancel indicó que no gestiona el negocio en función de las ganancias por acción (EPS) del próximo trimestre y que su objetivo es generar un rendimiento de 10 veces en un plazo de 5 a 10 años. Su mensaje fue que Intismeran es solo el comienzo. "Este no es nuestro mejor producto", declaró al personal tras la publicación de los datos de agosto. "Es un primer producto oncológico extraordinario".