アストラゼネカの「エフジムフォターゼ アルファ」、成人HPP試験で主要評価項目未達も、経営陣は注射の負担と忍容性を理由にピーク時売上高30億〜50億ドルを維持
ボストンで開催されたASBMR 2026でのマネジメント・イベント（2026年10月12日）
アストラゼネカ（AstraZeneca）のアレクシオン（Alexion）部門は、低ホスファターゼ症（HPP）向けの第2世代酵素補充療法である「エフジムフォターゼ アルファ（efzimfotase alfa）」の第III相HICKORY試験のデータを発表したが、その見出しは目標未達となった。未治療の思春期および成人患者124人を対象とした試験で、25週時点の6分間歩行テストにおいて、同薬はプラセボに対して統計学的有意差を示さなかった。経営陣はカンファレンス・コールにおいて、今回の未達は生物学的機序というよりも試験デザインや一部の例外的な患者（外れ値）に起因するものであると主張した。また、2024年5月に初めて提示したピーク時売上高30億〜50億ドルのレンジを改めて強調した。この売上高レンジの根拠は、成人における有効性よりも、既存薬「ストレンジック（Strensiq）」に対する利便性と忍容性の優位性へと移行しており、経営陣はその裏付けとして驚異的な投与中止率を挙げている。
主要評価項目は未達、成人発症群が問題に
HICKORY試験では、84人の患者にエフジムフォターゼ アルファを、40人にプラセボを2対1の比率でランダムに割り付けた。投与群は25週時点で歩行距離が数値的に伸びたものの、その差に統計学的な有意性はなかった。主要な副次評価項目（下肢機能、痛みの重症度、FACIT疲労尺度）のうち、臨床的に意味のある改善を示したのは疲労のみであり、統計学的有意水準に達した。痛みの干渉および治療満足度についても、同薬に有利な結果となり統計的有意性が認められた。
事前に指定されたサブグループ解析が議論の中心となっている。小児期発症の疾患を持つ患者60人では、6分間歩行テストの改善度が35.6メートルとなり、臨床的に意味のある最小差（MCID）を上回った。立ち上がりテスト（シト・トゥ・スタンド）および痛みの重症度についても、名目上の有意差がみられた。成人発症の患者64人においては、疲労のみが名目上の有意差を示し、改善度は7ポイントに達した。アレクシオンの開発・規制・安全性責任者であるジャンルカ・ピロッツィ（Gianluca Pirozzi）氏は、これを「極めて臨床的に意味がある」と表現した。同社は、主要評価項目が未達に終わったため、これらのサブグループのp値はいずれも名目上のものであると明言している。
経営陣は成人発症群の結果についていくつかの説明を行った。同グループのプラセボ群は28メートルの改善を示した一方、小児期発症の成人では10メートルの改善にとどまった。ピロッツィ氏は、この要因としてプラセボ群の「数名の患者」が「200メートル規模」の改善を示したことを挙げ、「HPP患者集団においては極めて大きく、通常はみられないもの」と説明した。さらに、成人発症群は平均年齢が54歳とより高齢で、合併症が多く、歩行補助具を使用する64歳以上の患者も含まれていたと付け加えた。また、プラセボ群はベースライン時の数値が約50メートル低かった。ピロッツィ氏は、規制当局がこの適応症で唯一認めている評価項目である6分間歩行テストの限界（変動性の高さや、患者がテストに慣れてしまう可能性など）を認めつつ、「6分間歩行テストが有意差に達しなかったことは否定できない」と述べた。こうした説明は、このように小規模な試験においてはもっともらしいものであるが、事後的な解析であり、わずか2人の患者で結果が変動し得る超希少疾患を対象とした試験においては限界もある。
裏付けとなる証拠は示唆的であり、決定的ではない
ピロッツィ氏は、歩行距離に対する治療効果を示す4つの根拠を挙げた。第1は事後的なレスポンダー解析であり、治療群の45%が最小臨床的重要差に達したのに対し、プラセボ群は30%であり、オッズ比は2.5、名目上のp値は0.036であった。第2は非盲検継続投与試験であり、治療群の改善度は25週時点の約35メートルから49週時点には61.9メートルに拡大し、切り替えたプラセボ患者も43メートルの改善を示した。第3は、ストレンジックの現在の適応表示に対応する、事前に指定された小児期発症のサブグループである。第4は、すべての主要副次評価項目がエフジムフォターゼ アルファに有利な結果となった点である。
投資家はこれらのデータを慎重に評価すべきである。対照群のない非盲検での改善はデータパッケージの中で最も証拠力が弱く、レスポンダー解析も事後的なものである。最も信頼性の高い根拠は、ランダム化時に層別化された小児期発症のサブグループであり、また副次評価項目が一貫して同じ方向を示している点である。
ゴールドマン・サックス（Goldman Sachs）のラジャン・シャルマ（Rajan Sharma）氏はさらなる懸念を提起した。成人を対象としたストレンジックの初期の非盲検試験でも6分間歩行テストで有意なベネフィットは示されておらず、この患者集団における酵素補充療法の生物学的な限界を示唆している可能性があるという点だ。ピロッツィ氏は、先の試験は19人（うち成人13人）と小規模であり、投与量が不十分であったと一蹴した。その回答は初期試験のデザインに対する説明にはなるものの、根本的な疑問への答えにはなっておらず、問題の解決には至っていない。
承認申請の状況：申請済み、審査中、確約はなし
同社は主要地域で申請を完了しており、規制当局がデータをどのように解釈するかについては憶測を控えている。ジェフリーズ（Jefferies）のマイク・ロイヒテン（Michael Leuchten）氏の質問に対し、ピロッツィ氏は、小児期発症および成人発症の患者の双方を含む全データセットに基づいてFDA（米食品医薬品局）の優先審査が認められ、対象年齢は2歳以上をカバーしていることを確認した。これは申請の広範さを示す小幅なプラス材料ではあるが、有効性データの強さではなくアンメット・メディカル・ニーズを反映した優先審査であるため、承認の確約を意味するものではない。
最も懸念されるマイナスシナリオは、ストレンジックが承認されているのと同様に、小児期発症疾患に限定された適応ラベルとなることだ。成人発症での不承認が新たな臨床試験につながるかとの問いに対し、アレクシオンのCEOでありアストラゼネカの最高戦略責任者（CSO）であるマルク・デュノワイエ（Marc Dunoyer）氏は言及を避けた。同氏は「希少疾患においては、開発作業や承認後の研究を継続することは非常に一般的である」と述べ、同分子に関するさらなる研究が期待されると言い添えるにとどめた。ロイヤル・マンチェスター・チルドレンズ・ホスピタル（Royal Manchester Children's Hospital）の小児内分泌学者であるラジャ・パディデラ（Raja Padidela）医師は、英国の臨床医は高額な希少疾患治療薬を適応外使用しないため、適用範囲が狭いラベルとなれば、そのまま使用範囲の縮小に直結すると指摘している。
商業的根拠はストレンジックの投与中断問題に傾く
モデリングにとって最も有益な新情報はパディデラ氏からもたらされた。同氏によれば、自身の患者の約40%が注射部位反応を理由にストレンジックの投与を中止しているという。同氏の言葉を借りれば「それは莫大な数」であり、臨床的なベネフィットはあるものの、副反応が「あまりにも耐えがたいもの」になり投与中止を余儀なくされる患者たちであるという。同氏は、同等の有効性と大幅に優れた忍容性が示されれば、患者をエフジムフォターゼ アルファに「間違いなく切り替える」と述べた。
第III相試験のデータは忍容性の主張を裏付けている。患者の中央値としての注射部位反応非発現日数は98.8%であり、これは1年間で361日に相当する。年間化された副反応の発現率はストレンジックの5分の1であった。発生した副反応のうち80%は次回の注射前に消失し、28日を超えて持続したケースは4分の1に減少した。投与頻度は2週間に1回で、ストレンジックの週3〜6回の投与に比べて年間で約12分の1の注射回数となり、注射容量も小さくなっている。小児を対象とした第III相試験において、MULBERRY試験はRGI-Cスコアの中央値がプラセボの0に対して+1.67（p=0.0003）を示し、CHESTNUT切り替え試験では同等の安全性が示されベネフィットが維持された。
デュノワイエ氏は、ストレンジックからの切り替えは「非常に急速」に進むはずであり、40%という投与中断率がそのペースの指標になると指摘した。また、その中断をなくすことは「平均的な治療期間に非常に大きな影響を与える」とし、投資家は治療期間の長期化をモデル化する際に40%の数値を使用できると述べた。コーエン（Cowen）のスティーヴ・スカラ（Steve Scala）氏の質問に対し、同社は切り替え曲線（コンバージョン・カーブ）については示さなかった。
ピーク時売上高のレンジを維持、適応ラベルが勝敗の分かれ目に
経営陣は、主要8市場における対象患者数を約1万4,000人と推計している。その内訳は、小児が20%、小児期発症の成人が60%、成人発症が20%であり、約43%が骨格症状を呈している。デュノワイエ氏は、ピーク時売上高の30億〜50億ドルのレンジを再確認し、より限定的なラベルであれば売上高は「30億ドルに近づき」、より広範なラベルであれば「50億ドルに近づく」だろうと述べた。また、この売上高レンジは、2022年のストレンジックの患者基盤の4〜6倍という以前に掲げた目標と整合的なものであるとした。同氏が挙げた成長ドライバーは、導入の容易さ、患者の継続率向上、ストレンジックが利用できない市場でのグローバル展開、および成人発症患者の取り込みの可能性であるが、市場規模の算出には後者は依存していないと述べている。
売上高レンジは依然として幅広く、その下限値は成人発症での適応がないことを暗に前提としている。今回のレンジの再確認は、同社の商業的戦略が成人発症における有効性に依存していないことを示している。デュノワイエ氏はまた、世界各国での償還および承認の拡大に後押しされ、ストレンジックが順調に成長していることに言及し、この成功の方程式を新薬に対しても再利用する方針を示した。
小児の骨に関するデータと変動性に関する未解決の質問
SEBのクリストファー・ウーデ（Christopher Uhde）氏は、わずか29人の小児患者に基づくRGI-Cおよびくる病重症度スコア（Rickets Severity Score）の反応における非正規分布について質問した。ピロッツィ氏は、すべての患者が改善しており、データのばらつきはベースラインの重症度を反映したものであると説明した。一方、パディデラ氏は、骨格症状がより重度な患者ほど回復に時間がかかると指摘した。ピロッツィ氏は、直接比較は存在しないものの、治療効果は低用量・低頻度でストレンジックと同等であると述べ、将来的に追加の投与レジメンを検証する可能性を残した。なお、経営陣はIgA腎症における「ウルトムリス（Ultomiris）」の位置づけについてはコメントを控え、今後の機会に譲った。