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모더나, "인티스메란, PD-1 백본 필요 없다… 1기암으로 확장 계획"… ESMO 임상 3상 데이터 공개 임박

스테판 방셀 최고경영자(CEO)와 신임 최고개발책임자(CDO) 데이비드 버먼, 9월 23일 번스타인 헬스케어 포럼에서 인티스메란 확장 계획, 린치증후군 백신 포부 및 희귀질환 타임라인 공개

모더나는 번스타인 제3회 연례 헬스케어 포럼에 참석해 시장이 여전히 자사 플랫폼의 확장성을 과소평가하고 있다고 강조했다. 투자자들에게 더 중요한 메시지는 전략적 방향성이었다. 경영진은 머크(Merck)와 5대 5로 공동 개발 중인 맞춤형 신생항원 치료제 '인티스메란(Intismeran)'이 PD-1 억제제 없이도 작용할 수 있다고 확신하고 있다. 만약 이 가설이 임상에서 입증된다면, 현재 이 약물이 시험 중인 수술 후 보조요법(KEYTRUDA 부가 요법) 영역을 넘어 타겟 시장이 대폭 확대될 전망이다. 두 임원 모두 ESMO 발표를 앞두고 임상 3상 수치를 구체적으로 밝히지는 않았으나, 버먼은 이번 데이터 세트가 유례없이 강력한 이유를 설명했다.

인티스메란: 경영진이 임상 3상이 확실한 승인 사례라고 믿는 이유

지난 3월 이뮨코어(Immunocore)에서 합류해 브리스톨마이어스스큅(BMS)에서 입필리무맙(ipilimumab), 아스트라제네카에서 임핀지(Imfinzi) 개발을 이끌었던 버먼은 보조요법 흑색종 임상이 매우 높은 기준을 충족했다고 평가했다. 대조군은 위약이 아닌 KEYTRUDA였다. 그는 "이번 임상은 KEYTRUDA에 약물을 추가하는 방식 대(對) KEYTRUDA 단독 투여의 비교다. 따라서 이기기 매우 쉬운 대조군이 아니다"라고 설명했다. 이어 해당 연구가 첫 중간 분석에서 1차 평가변수를 달성했으며, 동시에 2차 평가변수인 원격 전이 무진행 생존율(distant metastasis-free survival)도 충족했다고 밝혔다. 그의 표현에 따르면, 이는 중간 분석에서 두 지표 모두 달성한 최초의 보조요법 임상 3상이며, 부가 요법으로서 PD-1 단독요법을 뛰어넘은 최초의 사례다.

버먼은 또한 이번 임상이 2기와 3기 환자를 단일 집단으로 통합해 진행됐다는 점을 지적했다. 2기 환자군은 치료 효과를 입증하기 더 까다롭기 때문에, 결합된 환자군 전반에서 통계적으로 유의미한 결과가 나온 것은 치료 효과의 강력함을 방증한다는 것이다. 맹검 및 대조 방식으로 약 1,100명의 환자가 참여한 것과 관련해 그는 "우리가 강력한 승인 신청 근거를 확보했다고 매우 확신한다"고 말했다. 번스타인의 코트니 브린(Courtney Breen) 연구원은 이전의 임상 2상 데이터가 허가 신청 경로로 이어지지 않았다고 지적했다. 이러한 역사적 배경 때문에 경영진이 임상 3상의 규모와 엄격성을 거듭 강조하고 있는 것이다. 방셀 CEO는 현재 초점이 "최대한 빠르게 BLA(생물학적제제 허가 신청)를 제출하는 것"에 맞춰져 있다고 밝혔다. 약가 책정은 데이터가 공식 공개된 이후로 미뤘다.

더 원대한 주장: 면역관문 억제제 없는 인티스메란

가장 파급력 있는 새로운 구상은 인티스메란이 PD-1에 의존하지 않는다는 버먼의 주장이었다. 그는 방셀에게 이 주장을 강조하기 위해 잠시 멈춰달라고 요청했다. "인티스메란이 활성화되기 위해 PD-1은 필요하지 않습니다"라며, 모든 치료제가 면역관문 억제제와 병용되어야 한다는 업계의 통념은 "사실이 아니다"라고 덧붙였다. 그의 논거는 이 치료제가 면역계를 경보하는 상류(upstream)에서 작용하는 반면, 면역관문 억제제는 하류(downstream)에서 브레이크를 해제하는 방식이라는 점에 근거한다.

이러한 확신은 초기 단계의 전략을 뒷받침한다. 모더나는 1기 폐암을 대상으로 한 임상 3상과 BCG를 병용하는 근육 비침습성 방광암 임상 2상(무작위 배정)을 진행 중이다. 방셀은 장기적인 자가면역 부작용 때문에 1기 암에는 면역관문 억제제가 사용되지 않으며, 진단 기술이 점점 더 조기 단계로 이동하고 있다고 주장했다. 그는 환자가 "동네 CVS(약국)에서" 3주 간격으로 9회 근육 주사를 통해 인티스메란을 단독요법으로 투여받는 미래를 그렸다. 이는 아직 허가용 임상(registrational setting)에서 검증되지 않은 임상적 가설에 기반한 이상적인 청사진이며, 현재 임상 3상 대상군은 KEYTRUDA를 투여받는 흑색종 환자들이다.

전체 파이프라인 규모는 방대하다. 환자 스크리닝이 완료되어 올해 안에 무작위 배정 절차가 마무리될 예정인 폐암 임상 3상 3건을 포함해 여러 연구가 진행 중이다. 신장암과 방광암 관련 데이터는 향후 12개월 내외로 발표될 것으로 예상된다. 버먼은 고(高) 및 저(低) 종양 변이 부하(TMB) 환자군에서 유사한 효능을 보인 임상 2상 하위 분석 결과를 인용하며, 피부 흑색종의 TMB 수준 이상인 종양들도 반응을 보일 것이라고 주장했다. 경영진은 또한 하나의 병변에서 채취한 생검이 모든 병변을 대표하지 못할 수 있기 때문에 전이성 암은 위험도가 더 높다고 지적했다. 췌장암과 위암 역시 연구 대상에 포함되어 있다. 췌장암 임상 1상 데이터는 올해 후반에 공개될 예정이다. 방셀은 모더나와 머크가 이미 9개의 진행 중인 연구를 가속화할 방안을 모색하고 있다며, "어떤 것을 믿을 때의 계획과 그것을 알게 되었을 때의 계획은 같을 수 없다"고 강조했다.

제조 공정이 아닌 병원이 병목 현상의 주원인

방셀은 확장성 리스크가 어디에 있다고 보는지 명확히 밝혔다. 그는 병목 현상이 제조나 급여 지급 기관이 아니라 병원 물류에서 발생할 것이라고 말했다. 모더나와 머크는 병원의 중요도에 따라 순위를 매기고 생검, 데이터, 환자 워크플로우를 위한 디지털 추적 플랫폼을 활용해 개별 병원을 온보딩(onboarding)할 전담 팀을 구축하고 있다. 이러한 도구들은 임상 2상 시절에는 물론 임상 3상 당시에도 사용할 수 없었던 것들이라고 그는 덧붙였다. 머크는 "놀라운 상업화 머신"으로서 급여 관련 협상을 담당할 것이라고 설명했다.

제조 부문과 관련해서는, 위로 쌓아 올리는 방식이 아니라 수평적으로 확장(scale out)하는 무세포 기반의 효소적 액상 공정을 설명했다. "우리의 최대 비용은 클린룸 감가상각비"라며, 따라서 목표는 더 작은 풋프린트와 더 짧은 사이클 타임을 가진 소형 장비들이라고 말했다. 생산 기간을 5주에서 1주로 단축하면 생산 경제성이 근본적으로 바뀐다고 그는 강조했다. 그는 "제조를 걱정하냐고요? 단 1분도 걱정하지 않습니다"라며 확고한 입장을 보였다. 투자자들은 이를 단순한 증거가 아닌 자신감으로 받아들여야 한다. 투여당 비용이나 처리 용량(throughput) 수치는 공개되지 않았다.

방셀은 또한 투자자들이 과소평가하고 있는 진입장벽(moat)을 지적했다. 모더나는 파트너사로부터 건강한 세포와 종양 DNA의 원시 시퀀싱 데이터(raw sequencing data)만 제공받으며, 34개의 신생항원 선정은 독자적인 자산이다. 각 제품이 맞춤형으로 제작되기 때문에 복제약을 정의하는 것조차 어렵고 허가를 받는 것은 더더욱 불가능할 것이라고 그는 주장했다. 이 주장은 규제 당국의 검증을 거치지 않았다.

머크와의 상업적 구조는 가상 조인트벤처(virtual joint venture) 형태다. 영업, 임상 연구, 제조 자본 및 운영 비용은 50대 50으로 분담하며, 이익도 균등하게 공유한다.

린치증후군과 차세대 종양학의 물결

경영진은 인티스메란의 뒤를 이을 차세대 파이프라인에 대해 상세히 설명했다. 핵심 아이템은 방셀이 인구 약 300명 중 1명꼴로 영향을 미치며 특정 암 발병 위험을 최대 10배까지 높일 수 있다고 언급한 린치증후군용 기성품(off-the-shelf) 백신이다. 환자들은 프레임시프트 신생항원(frameshift neoantigens)을 공유하기 때문에 이 질환은 표준화된 제품 개발에 적합하다. 현재 영국에서 옥스퍼드(Oxford)와 함께 임상 1/2상이 진행 중이다. 장기적인 목표는 암의 사전 차단(cancer interception)으로, 위험도가 높은 건강한 사람들에게 주기적으로 백신을 투여하는 것이다. 버먼은 흉선이 이들 신생항원에 반응하는 T세포를 사멸시키지 않았을 가능성이 높기 때문에 성공 확률이 높은 프로그램이라고 평가했다. 방셀은 이를 "인티스메란을 교차 판독(read-across)한 가장 리스크가 제거된(derisked) 적용 사례"라고 묘사하며 모더나가 지분 100%를 소유하고 있다고 언급했다. 그는 소매 약국 채널도 백신 사업을 뒷받침할 수 있을 것이라고 시사했다. 투여 주기는 아직 알려지지 않았으며, 임상적 유효성 입증이 선행되어야 한다.

린치증후군 외에도 모더나는 공유 종양 항원을 타겟으로 하는 기성품 형태의 임상 1상 백신들을 보유하고 있다. 버먼은 T세포 활성화가 관찰되기는 했으나, 흉선이 이러한 자가 단백질에 반응하는 T세포를 제거할 수 있다는 점에서 "더 높은 과학적 리스크"가 존재함을 인정했다. 다발성 골수종 분야에서 회사는 다발성 전치료(heavily pretreated) 환자를 대상으로 단일 제품에 3개의 T세포 인게이저(T-cell engagers)를 코딩하는 최초의 멀티플렉스 mRNA 약물을 시험 중이다. 데이터는 올해 후반에 발표될 예정이다. 그는 이를 고형암 분야에 대한 추가 투자를 정당화할 센티넬(sentinel) 프로그램이라고 불렀다. 자가면역 질환 분야에서는 생체 내(in vivo) CAR-T 프로그램이 임상 단계 진입을 앞두고 있으며, 향후 12~18개월 내에 추가 업데이트가 공개될 예정이다.

희귀질환: 프로피온산혈증 데이터, 4분기 발표 예정

프로피온산혈증(PA)의 피벗(pivotal) 임상 데이터는 4분기에 발표될 예정이다. 방셀은 임상 3상 연구에 사용된 용량의 투여를 받은 소아 환자들의 데이터에 대해 "데이터가 환상적(wow)"이라며 높은 기대감을 드러냈으며, 이는 표적 생물학적 리스크가 없는 유전 질환을 대상으로 한 시한부(time-bound) 임상 3상이라고 설명했다. 그는 동일한 지질(lipid)과 제조 공정을 사용하는 12건 이상의 발표된 희귀 간 질환 전임상 모델을 인용하며 PA를 간 프랜차이즈의 첫 주자로 내세웠고, 임상 진입 속도는 재무적 규율의 문제라고 덧붙였다.

그는 또한 희귀질환을 마진 논거와 연결지었다. 백신 계절성으로 인해 공장들이 1년의 절반은 가동되지 않은 채 방치되기 때문에 모더나의 매출원가(COGS)는 "좋아 보이지 않는다"고 밝혔다. 희귀질환 제품으로 그 유휴 생산 능력을 채우면 고정비를 분산시킬 수 있다는 논리다. 이는 합리적인 운영 논리이지만, 아직 현실화되지 않은 허가와 신제품 출시를 전제로 하고 있다.

플랫폼 포지셔닝, 대차대조표 및 솔직한 고백

방셀은 모더나가 이제 유일하게 남은 mRNA 플랫폼 기업이라고 주장했다. 그는 큐어백(CureVac)의 임상 3상 실패 및 사업 철수, 바이오엔테크(BioNTech)의 두 회사 분할 계획, 사노피(Sanofi)의 mRNA 백신 프로그램 중단 결정을 그 근거로 들었다. 모더나는 5개의 승인된 백신을 보유하고 있으며, 올해 2개가 출시될 예정이다. 브린 연구원은 거대 세포 바이러스(CMV)의 후기 단계 차질, 노로바이러스 출시 연기, 허가 전략을 둘러싼 FDA와의 마찰 등 지난 한 해 동안의 난관들을 언급했다. 경영진은 이에 대해 직접적으로 답변하지 않았다. 방셀은 지난 몇 년에 대해 솔직하게 털어놓았다. "매출이 90% 급감했을 때는 전혀 즐겁지 않습니다."

브린 연구원은 모더나가 몇 주 전 26억 달러 규모의 전환사채를 발행했다고 언급했으나, 경영진은 자금 사용처에 대한 구체적인 세부 사항은 밝히지 않았다. 방셀은 다음 분기 주당순이익(EPS)을 목표로 경영하지 않으며 5년에서 10년 동안 10배의 수익률을 창출하는 것을 목표로 한다고 말했다. 그의 메시지는 인티스메란이 시작에 불과하다는 것이었다. 그는 8월 데이터 발표 후 직원들에게 "이것은 우리의 최고 제품이 아니다"라며, "놀라운 첫 번째 종양학 제품일 뿐"이라고 말했다.