아스트라제네카의 에프짐포타제 알파, 성인 HPP 임상서 1차 유효성 평가지표 미달… 경영진은 주사 부담 및 내약성을 근거로 피크 매출 30억~50억 달러 전망 유지
2026년 10월 12일 보스턴 ASBMR 2026 경영진 미팅
아스트라제네카의 알렉시온(Alexion) 사업부가 저인산효소증(HPP) 치료를 위한 차세대 효소 대체 요법인 에프짐포타제 알파(efzimfotase alfa)의 임상 3상 '히커리(HICKORY)' 데이터를 발표했으나, 핵심 결과는 목표 달성 실패로 나타났다. 치료 경험이 없는 124명의 청소년 및 성인 환자를 대상으로 한 연구에서, 이 약물은 25주 차 6분 보행 검사(6-minute walk test)에서 위약 대비 통계적 유의성을 확보하지 못했다. 경영진은 이번 결과가 약물의 생물학적 기전보다는 임상시험 설계와 일부 아웃라이어(outlier) 환자들 때문이라고 강조했다. 또한 2024년 5월에 처음 제시한 30억~50억 달러의 최고 매출(peak-year sales) 가이던스를 재확인했다. 이 매출 전망의 근거는 이제 성인 환자 대상의 유효성보다는 스트렌식(Strensiq) 대비 편의성과 내약성 우위에 더 무게를 두고 있으며, 경영진은 이를 뒷받침하기 위해 눈에 띄는 투약 중단 수치를 제시했다.
1차 평가지표 달성 실패, 문제는 성인기 발현 환자군
히커리 임상시험은 84명의 환자에게 에프짐포타제 알파를, 40명에게는 위약을 2대 1 비율로 무작위 배정했다. 치료군은 25주 차에 보행 거리가 수치상으로 더 늘어났으나, 그 차이는 통계적으로 유의미하지 않았다. 주요 2차 유효성 평가지표 중 하지 기능, 통증 심한 정도, FACIT-피로(FACIT-Fatigue) 지표 모두 임상적으로 의미 있는 개선을 보였으나, 통계적 유의성에 도달한 것은 피로 개선뿐이었다. 통증 간섭(pain interference)과 치료 만족도 역시 약물 투여군에서 통계적으로 유의하게 더 우수했다.
사전 지정된 하위 그룹 분석은 이번 논쟁의 핵심이다. 소아기 발현 질환 환자 60명에서 6분 보행 검사의 개선치는 35.6미터로, 임상적으로 의미 있는 최소 차이(minimal clinically important difference)를 상회했다. 의자에서 일어나기(sit-to-stand)와 통증 심한 정도 역시 명목상 유의미한 결과를 보였다. 성인기 발현 환자 64명 중에서는 피로도 지표만 명목상 유의미했으며, 7점의 개선을 보였다. 지안루카 피로찌(Gianluca Pirozzi) 알렉시온 개발·규제·안전성 총괄은 이를 "매우 임상적으로 의미 있는 수준"이라고 평가했다. 회사는 1차 평가지표 달성에 실패했기 때문에 이러한 하위 그룹의 p값들은 모두 명목상(nominal) 수치라고 명확히 선을 그었다.
경영진은 성인기 발현 환자군의 결과에 대해 여러 가지 설명을 내놓았다. 해당 그룹의 위약군은 28미터 개선된 반면, 소아기 발현 성인군은 10미터 개선에 그쳤다. 피로찌 총괄은 위약군의 "일부 환자"들이 "200미터 범위"의 개선을 보인 덕분이라며, 이는 "HPP 환자군에서 대단히 높고 흔치 않은 수준"이라고 설명했다. 그는 또한 성인기 발현 환자군의 평균 연령이 54세로 더 높았고, 동반 질환이 많았으며, 보조기를 사용하는 64세 이상의 환자도 포함되어 있었다고 덧붙였다. 위약군은 또한 기저 시점에서 보행 거리가 약 50미터 더 낮은 상태로 시작했다. 피로찌 총괄은 규제 당국이 이 적응증에서 유일하게 인정한 평가지표인 6분 보행 검사의 한계를 인정하며, 변동성이 크고 환자들이 검사에 익숙해질 수 있는 가능성이 있다고 지적했다. 그는 "6분 보행 검사가 유의성에 도달하지 못했다는 사실을 부인할 수 없다"고 시인했다. 이러한 설명들은 이처럼 소규모인 임상시험에서는 타당할 수 있으나 사후 분석(post-hoc)에 해당하며, 단 두 명의 환자로도 결과가 뒤바뀔 수 있는 초희귀질환 임상의 특성을 반영한다.
보조적 증거는 시사점을 주나 결정적이진 않아
피로찌 총괄은 보행 거리 개선 효과를 뒷받침하는 네 가지 근거를 제시했다. 첫째는 사후 반응자 분석(responder analysis)으로, 치료군의 45%가 임상적으로 의미 있는 최소 차이에 도달한 반면 위약군은 30%에 그쳤으며 오즈비(odds ratio)는 2.5, 명목상 p값은 0.036이었다. 둘째는 공개 연장(open-label extension) 연구로, 치료군의 보행 거리 증가 폭은 25주 차 약 35미터에서 49주 차에 61.9미터로 확대되었고 위약군에서 전환한 환자들은 43미터 증가했다. 셋째는 스트렌식의 현 허가 사항과 일치하는 사전 지정 소아기 발현 하위 그룹이다. 넷째는 모든 주요 2차 평가지표가 에프짐포타제 알파에 유리한 결과를 보였다는 점이다.
투자자들은 이를 바탕으로 신중히 판단해야 한다. 대조군이 없는 공개 연구에서의 개선은 가장 약한 근거이며, 반응자 분석 역시 사후 분석이다. 가장 신뢰할 만한 근거는 무작위 배정 시 층화되었던 소아기 발현 하위 그룹과 일관된 방향성을 보인 2차 평가지표들이다.
골드만삭스(Goldman Sachs)의 라잔 샤르마(Rajan Sharma)는 성인 대상의 이전 스트렌식 공개 연구에서도 6분 보행 개선 효과가 유의하게 나타나지 않았다는 점을 지적하며, 이는 해당 환자군에서 효소 대체 요법의 생물학적 한계를 시사하는 것일 수 있다고 우려를 표했다. 피로찌 총괄은 이전 연구가 19명(이 중 성인이 13명)의 소규모였으며 환자들에게 투여량이 부족했다고 일축했다. 이 답변은 이전 연구의 설계상 한계를 다루고 있지만 근본적인 의문을 완전히 해소하지는 못했으며, 논쟁에 종지부를 찍지 못했다.
허가 절차: 신청 완료, 심사 중, 확답은 유보
회사는 주요 지역에서 허가 신청을 마쳤으며, 규제 당국이 데이터를 어떻게 해석할지에 대해 예단하기를 거부했다. 제퍼리스(Jefferies)의 마이클 로이텐(Michael Leuchten)의 질문에 답하며 피로찌 총괄은 FDA의 우선 심사(priority review)가 소아기 및 성인기 발현 환자를 모두 포함하고 2세 이상 환자를 대상으로 하는 전체 데이터셋을 바탕으로 승인되었다고 확인했다. 이는 허가 신청 범위의 넓이 측면에서는 소폭 긍정적이지만, 우선 심사는 효소의 유효성 강도가 아닌 미충족 의료 수요를 반영하는 것이므로 승인 가능성을 시사하는 신호는 아니다.
가장 유력한 부정적 시나리오는 스트렌식이 승인된 범위와 마찬가지로 소아기 발현 질환으로만 적응증이 한정되는 것이다. 성인기 발현 적응증 거절 시 추가 임상을 진행할 것인지 묻는 질문에 알렉시온 CEO이자 아스트라제네카 최고전략책임자인 마크 뒤누아(Marc Dunoyer)는 확답을 피했다. 그는 "희귀질환 분야에서는 개발 작업을 지속하거나 허가 이후에 추가 연구를 진행하는 것이 매우 흔하다"며 해당 분자물질에 대한 추가 연구가 있을 것이라고만 언급했다. 영국 로열 맨체스터 어린이 병원의 소아 내분비학자인 라자 파디델라(Raja Padidela) 박사는 영국의 임상 의사들은 고가의 희귀질환 치료제를 오프라벨(허가외 처방)로 처방하지 않기 때문에, 더 좁은 허가 범위는 곧바로 처방 축소로 이어질 것이라고 말했다.
상업적 성과의 핵심은 스트렌식의 투약 중단 문제
모델링에 가장 유용했던 새로운 정보는 파디델라 박사로부터 나왔다. 그는 자신의 환자 중 약 40%가 주사 부위 반응 때문에 스트렌식을 중단한다고 밝혔다. 그의 표현에 따르면 "이는 엄청난 수치"이며, 이들은 약물로부터 임상적 혜택을 얻고 있지만 주사 반응이 "너무 감당하기 힘들"어져서 중단을 결정하게 되는 환자들이다. 그는 유사해 보이는 유효성과 훨씬 우수한 내약성을 고려할 때 환자들을 에프짐포타제 알파로 "확실히 전환(switch)"할 것이라고 말했다.
임상 3상 데이터는 이러한 내약성 주장을 뒷받침한다. 환자들의 주사 부위 반응이 없는 날의 비율은 중앙값 기준 98.8%로, 연간 361일에 달했다. 연간화된 반응 발생률은 스트렌식 대비 5배 낮았다. 발생한 반응 중 80%는 다음 주사 전에 소실되었고, 28일 이상 지속된 경우는 4배 적었다. 투여 주기는 2주에 1회로, 주 3~6회 투여하는 스트렌식에 비해 연간 주사 횟수가 약 12배 적으며 주사 용량도 더 작다. 소아 임상 3상 연구 중 MULBERRY 연구에서는 RGI-C 점수 중앙값이 위약군의 0점 대비 +1.67점을 기록했으며(p=0.0003), CHESTNUT 스위치 연구에서는 유사한 안전성을 입증하고 효과를 유지했다.
뒤누아 CEO는 스트렌식에서의 전환이 "매우 신속할 것"이라며 40%의 투약 중단율이 전환 속도의 지표가 될 것이라고 언급했다. 또한 그러한 투약 중단유예가 "평균 치료 지속 기간에 매우 상당한 영향"을 미칠 것이라며, 투자자들이 40% 수치를 활용하여 더 긴 치료 지속 기간을 모델링할 수 있다고 덧붙였다. 회사는 코웬(Cowen)의 스티브 스칼라(Steve Scala)의 질문에 대해 구체적인 전환 곡선(conversion curve)은 제시하지 않았다.
피크 매출 전망 유지, 적응증 범위가 핵심 변수
경영진은 상위 8개 시장에서 타겟 인구수가 약 1만 4,000명에 이를 것으로 추산했다. 이 중 20%는 소아, 60%는 소아기 발현 성인, 20%는 성인기 발현 환자이며, 약 43%가 골격계 증상을 보인다. 뒤누아 CEO는 30억~50억 달러의 최고 매출 범위를 재확인하며, 더 제한적인 허가를 받을 경우 매출이 "30억 달러에 가까워질 것"인 반면 광범위한 허가를 받으면 "50억 달러에 더 가까워질 것"이라고 밝혔다. 그는 또한 이 매출 범위가 2022년 스트렌식 환자 기반의 4~6배라는 기존 목표와 일치한다고 설명했다. 그가 언급한 성장 동력은 더 쉬운 투약, 개선된 환자 유지율, 스트렌식을 이용할 수 없는 시장으로의 글로벌 확장, 그리고 성인기 발현 환자 확보 가능성 등이며, 다만 매출 규모 산정이 후자에 의존하는 것은 아니라고 선을 그었다.
매출 전망의 범위는 여전히 넓으며, 하단은 암묵적으로 성인기 발현 적응증이 포함되지 않는 시나리오를 가정하고 있다. 이번 가이던스 재확인은 회사의 상업적 논지가 성인기 발현 환자 대상의 유효성에만 의존하지 않음을 보여준다. 뒤누아 CEO는 또한 스트렌식이 전 세계적인 상환 및 허가 확대를 바탕으로 탄탄한 성장세를 보여왔다고 언급하며, 새로운 자산에도 이와 동일한 플레이북을 적용할 방침이라고 밝혔다.
소아 골격계 데이터 및 변동성에 대한 남은 과제들
SEB의 크리스토퍼 우데(Christopher Uhde)는 29명의 소아 환자만을 기반으로 한 RGI-C 및 구루병 심각도 점수(Rickets Severity Score) 반응의 비정규 분포(non-Gaussian distribution)에 대해 질문했다. 피로찌 총괄은 모든 환자가 개선을 보였으며 편차는 기저 질환의 심각성을 반영하는 것이라고 설명했고, 파디델라 박사는 골격계 질환이 더 심각한 환자일수록 회복에 더 오랜 시간이 걸린다고 덧붙였다. 피로찌 총괄은 직접적인 헤드투헤드(head-to-head) 비교 연구는 존재하지 않지만 치료 효과가 더 적은 용량과 투여 빈도로도 스트렌식과 견고한 수준이라고 평가했으며, 향후 추가적인 투여 요법을 시험해 볼 가능성도 열어두었다. 경영진은 IgA 신병증(IgA nephropathy)에서 울토미리스(Ultomiris)의 포지셔닝에 대한 코멘트는 추후로 미뤘다.