莫德納稱 Intismeran 無需 PD-1 做為後盾，並計畫進軍第一期癌症，ESMO 期中 Ⅲ 期數據發布在即
執行長 Stéphane Bancel 與新任開發長 David Berman 於 9 月 23 日的 Bernstein 醫療保健論壇上，勾勒出 Intismeran 擴展計畫、林奇氏症（Lynch syndrome）疫苗企圖心及罕見疾病時程。
莫德納（Moderna）藉由出席 Bernstein 第三屆年度醫療保健論壇的機會，強調市場仍低估了其技術平台的廣度。對投資人而言，更重要的訊息在於策略面。管理階層相信，其與默沙東（Merck）以 50 對 50 比例共同合作開發的個人化新抗原療法 Intismeran，即使沒有 PD-1 抑制劑也能發揮療效。若此臨床假設成立，其可涵蓋的潛在市場將遠遠超出目前作為術後輔助療法、搭配 KEYTRUDA 使用的情境。兩位高層在 ESMO 發表會前皆未透露 Ⅲ 期數據，但 Berman 說明了他為何認為該數據集異常扎實的原因。
Intismeran：為何管理階層深信 Ⅲ 期試驗具備強大的藥證申請優勢
3 月自 Immunocore 加入莫德納、先前曾於必治妥施貴寶（Bristol-Myers Squibb）參與 ipilimumab 開發、並在阿斯特捷利康（AstraZeneca）參與 Imfinzi 開發的 Berman，將這項黑色素瘤輔助試驗定調為一項高標準的挑戰。其對照組是 KEYTRUDA，而非安慰劑。「這項試驗是在 KEYTRUDA 的基礎上做附加治療，對比組是 KEYTRUDA單獨使用。因此，要超越這個對手並不容易，」他說。他指出，該研究在第一次期中分析時就達到了主要評估指標，並在同一時間點達到了次要評估指標——無遠端轉移存活期（distant metastasis-free survival）。用他的話來說，這是第一項在期中分析中同時達成這兩項目標的輔助治療 Ⅲ 期試驗，也是第一項以附加療法擊敗 PD-1 單一療法的試驗。
Berman 也指出，該試驗將第二期（Stage II）與第三期（Stage III）患者納入單一族群。由於第二期患者的療效更難超越，因此跨合併族群的統計顯著結果，更能證明其療效強度。在採用盲法、對照設計且收案約 1,100 名患者的情況下，他說：「我非常有信心我們具備強而有力的藥證申請案件。」Bernstein 的分析師 Courtney Breen 指出，先前的 Ⅱ 期數據並未導向明確的藥證申請路徑。這段歷史解釋了為何管理階層正極力強調 Ⅲ 期試驗的規模與嚴謹度。Bancel 表示，目前的重心在於「以最快速度」提交 BLA（生物製劑藥品許可申請）。定價問題則延至數據公開後再行決定。
更宏大的訴求：無需免疫檢查點抑制劑的 Intismeran
最具影響力的新論述，莫過於 Berman 斷言 Intismeran 並不依賴 PD-1。他請 Bancel 保留這個觀點以強調其重要性。「Intismeran 不需要 PD-1 就能發揮活性，」他並補充說，業界認為所有療法都必須疊加在免疫檢查點抑制劑之上的假設「並非事實」。他的推論是，該療法是在上游發揮作用、喚醒免疫系統，而檢查點抑制劑則是在下游解除煞車。
這項信念支撐了更早期的臨床開發策略。莫德納目前正進行一項針對第一期肺癌的 Ⅲ 期試驗，以及一項針對非肌肉侵入性膀胱癌合併 BCG（卡介苗）治療的隨機對照 Ⅱ 期試驗。Bancel 認為，由於免疫檢查點抑制劑具有長期自體免疫副作用，因此不會用於第一期疾病，且診斷技術正朝更早期發展。他描述了未來的一種可能情景：患者可以在「當地的 CVS（零售藥局）」接受 Intismeran 單一療法，以肌肉注射方式每 3 週施打 1 劑、共 9 劑。這是一個宏大的願景，它建立在尚未於藥證註冊規模試驗中獲得驗證的臨床假設上，且目前的 Ⅲ 期試驗族群仍為接受 KEYTRUDA 治療的黑色素瘤患者。
整體研發計畫規模龐大。目前有 3 項肺癌 Ⅲ 期試驗，其中一項已停止收案篩選，預計於今年稍晚完成隨機分組。腎細胞癌與膀胱癌的數據預計將在未來 12 個月左右陸續出爐。Berman 援引 Ⅱ 期次族群分析指出，高、低腫瘤突變負荷（TMB）患者的療效相似，藉此論證 TMB 達到或高於皮膚黑色素瘤水準的腫瘤應皆具備反應性。管理階層亦指出，轉移性疾病的風險較高，因為單一病灶的切片可能無法代表所有病灶。胰臟癌與胃癌也在研究之列，預計今年稍晚將公布胰臟癌的 Ⅰ 期數據。Bancel 表示，莫德納與默沙東正在尋找加速該計畫的方法——該計畫目前已有 9 項進行中的試驗——因為「當你相信某件事時的計畫，與當你確知某件事時的計畫，不能是一樣的。」
製造瓶頸不在於生產，而在於醫院端
Bancel 直言不諱地指出他所看到的規模化風險。他表示，瓶頸將是醫院的物流作業，而非製造產能或保費給付者。莫德納與默沙東正在建立團隊，逐一讓臨床試驗據點上線，按重要性替醫院排序，並針對切片、數據及患者工作流程使用數位追蹤平台，他指出這些工具在 Ⅱ 期甚至 Ⅲ 期試驗時都尚未具備。他表示，默沙東「是一部驚人的商業機器」，將負責處理與保費給付者的關係。
在製造方面，他描述了一種無細胞、基於酵素的液態製程，其規模擴展是透過水平複製（scales out）而非垂直擴大（scales up）。「我們最大的成本是無塵室的折舊，」他說，因此目標是採用體積更小、佔地空間更小且生產週期更短的小型機器。他表示，將生產時間從 5 週壓縮至 1 週，將實質改變產出經濟效益。他語氣堅定地強調：「我會擔心製造嗎？一分鐘都不會。」投資人應將此視為一種信心展現，而非既定證據。會中並未提供每劑成本或產能的具體數字。
Bancel 同時指出他認為投資人低估的護城河。莫德納僅從合作夥伴那裡接收健康與腫瘤 DNA 的原始定序數據，而 34 種新抗原的選擇則是專有技術。他主張，由於每個產品都是個人化的，因此學名藥複製品不僅難以定義，更遑論獲得審批。這項主張尚未經過法規監管單體的檢驗。
與默沙東的商業架構採取虛擬合資企業（virtual joint venture）形式。銷售、臨床試驗、製造資本及營運開支的成本均以 50 對 50 比例分攤，利潤亦平均共享。
林奇氏症與下一波腫瘤學浪潮
管理階層針對 Intismeran 之後的產品線提供了更多細節，其中首要項目是一款針對林奇氏症（Lynch syndrome）的現成疫苗（off-the-shelf vaccine）。Bancel 表示，這是一種遺傳性疾病，大約每 300 人中就有 1 人受影響，並會使某些癌症的罹患風險增加高達 10 倍。患者擁有相同的移碼新抗原（frameshift neoantigens），這使得該疾病非常適合採用標準化產品。目前正與牛津大學（Oxford）在英國進行 Ⅰ/Ⅱ 期試驗。長遠目標是癌症阻斷（cancer interception）：對高風險但健康的族群定期施打疫苗。Berman 稱之為一項高成功機率的計畫，胸腺不太可能已經消滅了針對這些新抗原具反應性的 T 細胞。Bancel 形容這是「以 Intismeran 作為交叉參考下風險最低的應用」，並指出莫德納擁有 100% 的所有權。他暗示零售藥局通路亦可支援疫苗業務。目前給付頻率尚未明朗，且該研究必須證明其臨床效益。
除了林奇氏症之外，莫德納還擁有針對共享腫瘤抗原的 Ⅰ 期現成疫苗。Berman 坦言「科學風險較高」，因為胸腺可能會清除對這些自身蛋白質具反應性的 T 細胞，儘管目前已觀察到 T 細胞被活化。在多發性骨髓瘤（multiple myeloma）方面，該公司正在接受大量前置治療的患者身上測試 Berman 所稱的第一款多重 mRNA 藥物，該藥物在單一產品中編碼了 3 種 T 細胞銜接器（T-cell engagers）。數據預計於今年稍晚公布。他將其稱為一項哨兵計畫（sentinel program），其成功將有助於進一步投資實體腫瘤應用。自體免疫領域的努力則包含一項正邁向臨床試驗的體內（in vivo）CAR-T 計畫，預計在未來 12 到 18 個月內會有進一步的進展更新。
罕見疾病：丙酸血症數據預計於第四季出爐
丙酸血症（Propionic acidemia, PA）的關鍵性數據（pivotal data）預計於第四季發布。Bancel 設定了很高的期望，表示對於在關鍵性試驗所使用劑量下的病童而言，「數據非常驚艷（wow）」，且這是一項在沒有標靶生物學風險的遺傳性疾病中、具備明確時間表的三期試驗。他將 PA 推廣為肝臟系列產品（liver franchise）的第一砲，並引述了超過 12 個使用相同脂質與製造製程的罕見肝病已發表臨床前模型，並表示臨床進入的步調取決於財務紀律。
他也將罕見疾病與毛利率論點連結起來。由於疫苗具備季節性，工廠有一半的時間處於閒置狀態，導致莫德納的銷貨成本（COGS）「看起來不太理想」。以罕見疾病產品填補此產能將有助於攤銷固定成本。這具備合理的營運邏輯，但仍取決於尚未發生的藥證審批與產品上市。
###平台定位、資產負債表與坦誠的告白
Bancel 爭辯道，莫德納目前已是僅存的唯一 mRNA 平台公司。他舉 CureVac 的 Ⅲ 期試驗失敗並退場、BioNTech 拆分為兩家公司的計畫，以及賽諾菲（Sanofi）決定終止其 mRNA 疫苗計畫為例。該公司目前擁有 5 款獲批疫苗，其中 2 款於今年上市。Breen 坦言過去一年遭遇了挫折，包括巨細胞病毒（CMV）後期試驗令人失望、諾羅病毒（norovirus）進度延後，以及美國食品藥物管理局（FDA）對藥證申請策略的摩擦。管理階層並未直接回應這些問題。Bancel 對過去幾年的情況直言不諱：「當你的銷售額下降 90% 時，這可一點都不好玩。」
Breen 指出莫德納幾周前透過可轉換公司債籌集了 26 億美元，但高層並未說明資金用途的具體細節。Bancel 表示他不會為了下一季的每股盈餘（EPS）而管理公司，其目標是在 5 到 10 年內創造 10 倍的回報。他傳達的訊息是，Intismeran 僅僅是個開始。「這並不是我們最好的產品，」他在 8 月的數據出爐後告訴員工，「這是一項驚人的第一款腫瘤學產品。」