AstraZeneca 的 efzimfotase alfa 在成人 HPP 試驗中未達主要療效指標，但管理層基於注射負擔與耐受性優勢，維持 30 億至 50 億美元巔峰銷售預期
波士頓 ASBMR 2026 年會管理層座談會，2026 年 10 月 12 日
AstraZeneca 旗下 Alexion 事業群公布了 efzimfotase alfa 的 III 期 HICKORY 試驗數據。該藥物是用於治療低磷酸酯酶症（HPP）的第二代酵素替代療法，而最主要的結果是未達標。在 124 名未接受過治療的青少年與成人患者中，該藥物在第 25 週的 6 分鐘步行測試（6-minute walk test）中，與安慰劑相比未達統計學顯著差異。管理層藉由此次電話會議辯稱，未達標反映的是試驗設計與少數極端值患者的問題，而非藥物生物學特性。管理層並重申，2024 年 5 月首次提出的 30 億至 50 億美元巔峰年銷售額區間不變。該銷售區間的論點，如今已較少取決於成人療效，而是轉向與 Strensiq 相比在便利性與耐受性上的優勢，管理層並以驚人的藥物停用數據來佐證此一觀點。
主要療效指標失利，成人發病族群為問題所在
HICKORY 試驗將 84 名患者隨機分配至 efzimfotase alfa 組，40 名分配至安慰劑組，比例為 2:1。治療組在 25 週時的步行距離數值上較長，但差異未達統計學顯著。在關鍵次要療效指標中，下肢功能、疼痛嚴重程度及 FACIT-Fatigue 疲勞量表皆顯示出具臨床意義的改善，但僅疲勞指標達到統計學顯著。疼痛干擾（pain interference）和治療滿意度亦對該藥物有利且具統計學顯著。
事先指定的次群體劃分是爭論的核心。在 60 名兒童期發病的患者中，6 分鐘步行測試的改善幅度為 35.6 公尺，高於具臨床意義的最小差異值（minimal clinically important difference）。起立花樣測試（sit-to-stand）與疼痛嚴重程度也呈現名義上的顯著差異。在 64 名成人期發病的患者中，僅疲勞指標達到名義上的顯著差異，改善幅度達 7 分鐘（註：原文如此），Alexion 開發、法規與安全部門主管 Gianluca Pirozzi 稱之為「高度具臨床意義」。公司明確表示，由於主要療效指標未達標，所有這些次群體的 p 值皆僅具名義意義（nominal）。
管理層對成人發病的結果提出了幾項解釋。該組別的安慰劑組改善了 28 公尺，相較之下兒童期發病的成人組僅改善 10 公尺。Pirozzi 將此歸因於安慰劑組中「幾位患者」的改善幅度「達到 200 公尺左右」，他形容這「遠高于且在 HPP 患者族群中非常罕見」。他補充說明，成人發病組的年齡較大，平均年齡為 54 歲，帶有更多共病症，且包含使用輔助器具、年齡超過 64 歲的患者。安慰劑組在基線時的起步也低了約 50 公尺。Pirozzi 承認 6 分鐘步行測試的侷限性——這是監管機構在此適應症中唯一接受的療效指標——並指出其變異性以及患者可能對測試產生學習效應的潛力。他坦言：「我無法否認 6 分鐘步行測試顯然未達到顯著性。」在如此小規模的試驗中，這些解釋看似合理，但它們屬於事後分析（post-hoc），且適用於一種罕見疾病，其中兩名患者就能扭轉結果。
支持性證據具暗示性，但非決定性
Pirozzi 概述了支持步行距離治療效果的四項證據。首先是事後反應者分析（post-hoc responder analysis），其中 45% 的治療組患者達到了具臨床意義的最小差異值，而安慰劑組則為 30%，勝算比（odds ratio）為 2.5，名義 p 值為 0.036。其次是開放標示延伸試驗（open-label extension），其中治療組的增幅從第 25 週的約 35 公尺增加到第 49 週的 61.9 公尺，而切換至該療法的安慰劑組患者則增加了 43 公尺。第三是事先指定的兒童期發病次群體，這與 Strensiq 目前的仿單相符。第四則是每一項關鍵次要療效指標皆有利於 efzimfotase alfa。
投資人應據此權衡這些數據。缺乏對照組的開放標示數據是所有證據中最薄弱的，而反應者分析則是事後進行的。最具信服力的案例是兒童期發病次群體（在隨機分組時已進行分層），以及次要療效指標一致的走向。
高盛（Goldman Sachs）的 Rajan Sharma 提出了進一步的擔憂：先前一項針對成人的 Strensiq 開放標示研究也未顯示出顯士的 6 分鐘步行獲益，這可能指向該族群中酵素替代療法的生物學極限。Pirozzi 對此回應指出，先前的研究規模較小，僅有 19 名患者（其中 13 名為成人），且患者劑量不足。該回答解決了先前研究設計的問題，但並未解答根本的疑問，也沒有平息疑慮。
法規路徑：已提交申請、審查中，且未做出任何承諾
該公司已向主要市場提交上市申請，並拒絕臆斷監管機構將如何解讀這些資料。針對傑富瑞（Jefferies）的 Michael Leuchten 的提問，Pirozzi 確認 FDA 授予優先審查資格（priority review）是基於整體數據集（totality of the dataset），其中包含兒童期發病與成人期發病患者，並涵蓋 2 歲以上的患者。這對申請案的廣度而言是個溫和的正面訊號，但並非獲准上市的信號，因為優先審查反映的是未被滿足的醫療需求，而非療效數據的強弱。
最可能的負面情況是適應症僅限於兒童期發病的疾病，這與 Strensiq 目前獲批的範圍一致。當被問及成人發病適應症遭到拒絕是否會促使公司展開另一項試驗時，Alexion 執行長兼 AstraZeneca 首席策略長 Marc Dunoyer未予置評。他僅表示「在罕見疾病領域中，持續進行開發工作或在獲批後繼續研究是非常普遍的」，且預期會對該分子進行更多研究。曼徹斯特皇家兒童醫院（Royal Manchester Children's Hospital）小兒內分泌科醫師 Dr. Raja Padidela 表示，英國的臨床醫師不會將昂貴的罕見疾病藥物用於仿單核准外適應症（off-label），因此較窄的仿單將直接轉化為較窄的使用範圍。
商業論點現在倚重 Strensiq 的停藥問題
對建模最有幫助的新資訊來自 Padidela，他指出大約有 40% 的患者因為注射部位反應而停用 Strensiq。用他的話來說，「這是一個龐大的數字」，這些患者雖然在臨床上獲益，但不良反應變得「令人難以負荷」，促使他們決定停用。他表示，鑑於 efzimfotase alfa 看似相似的療效與好得多的耐受性，他會「絕對願意」將患者切換過去。
III 期數據支持了耐受性的說法。患者無注射部位反應的天數中位數達到 98.8%，相當於一年中有 361 天。年化不良反應發生率比 Strensiq 低 5 倍。在實際發生的反應中，80% 在下一次注射前即消失，持續超過 28 天的反應減少了 4 倍。給藥頻率為每 2 週一次，每年注射次數大約比 Strensiq 每週 3 至 6 次的頻率少 12 倍，且注射體積更小。在小兒 III 期試驗中，MULBERRY 試驗顯示 RGI-C 分數中位數為 +1.67，相對安慰劑組為 0（p=0.0003），而 CHESTNUT 切換試驗則顯示出具可比性的安全性並維持了療效。
Dunoyer 表示，從 Strensiq 的轉換應該會「非常迅速」，並指出 40% 的停藥率是評估轉換速度的指標。他也表示，消除此一停藥率將「對平均治療持續時間產生非常重大的影響」，投資人可利用 40% 的數據來建立更長治療持續時間的模型。針對科本（Cowen）的 Steve Scala 的提問，該公司並未提供轉換曲線。
重申巔峰銷售區間，以仿單範圍為決定性變數
管理層將目標患者群體定位在前 8 大市場中約 14,000 名患者。其中，20% 為兒童患者，60% 為兒童期發病的成人，20% 為成人期發病，約 43% 表現出骨骼病變。Dunoyer 確認巔峰年銷售額區間落在 30 億至 50 億美元，並表示較具限制性的仿單將使銷售額「朝向 30 億美元靠攏」，而更廣泛的仿單則會使其接近 50 億美元。他也將此銷售區間定調為符合先前設定的目標，即 2022 年 Strensiq 患者基數的 4 到 6 倍。他所提到的推動因素包括：更容易被接受、更高的留存率、在尚未提供 Strensiq 市場的全球擴張，以及成人發病患者的可能性，儘管他表示市場規模估算並不取決於後者。
該銷售區間依然寬廣，其下限隱含著假設沒有成人發病適應症的仿單。再次重申此區間確實表明，公司的商業論點並不取決於成人發病的療效。Dunoyer 也指出，在世界各地報銷與審批進展的助益下，Strensiq 一直保持良好的成長，這是他打算重新套用於這項新資產的策略劇本。
小兒骨骼數據與變異性的未解疑問
SEB 的 Christopher Uhde 詢問了 RGI-C 及佝僂病嚴重度分數（Rickets Severity Score）反應呈非常態分佈（non-Gaussian distribution）的問題，該數據僅基於 29 名小兒患者。Pirozzi 表示，每位患者都有所改善，分佈情形反映了基線嚴重度，而 Padidela 則指出骨骼疾病較嚴重的患者需要較長的時間才能癒合。Pirozzi 表示，以較低劑量和頻率來看，其治療效果與 Strensiq 相當，儘管目前尚無頭對頭（head-to-head）比較數據，他也為日後測試額外給藥方案保留了可能性。管理層婉拒對 Ultomiris 在 IgA 腎病變中的定位發表評論，表示將留待後續互動再行說明。