Efzimfotase alfa van AstraZeneca mist primair eindpunt bij HPP-studie onder volwassenen, maar top houdt vast aan piekverkoop van $3 miljard tot $5 miljard vanwege injectielast en verdraagbaarheid
Meet the Management-evenement op de ASBMR 2026, Boston, 12 oktober 2026
De Alexion-divisie van AstraZeneca heeft de Fase III HICKORY-data gepresenteerd voor efzimfotase alfa, haar enzymvervangende therapie van de tweede generatie voor hypofosfatasie (HPP), en de kernboodschap is een misser. Bij 124 behandelingsnaïeve adolescenten en volwassenen wist het middel zich statistisch niet te onderscheiden van placebo op de 6-minutenwandeltest in week 25. Het management greep de conferencecall aan om te beargumenteren dat de misser het gevolg is van het studiedesign en een handvol uitschieters in plaats van de biologie. Ook werd de vork voor de piekverkoop van $3 miljard tot $5 miljard, die in mei 2024 voor het eerst werd afgegeven, herbevestigd. Het argument voor die bandbreedte leunt inmiddels minder op de werkzaamheid bij volwassenen en meer op gemak en verdraagbaarheid vergeleken met Strensiq, een argument dat het management kracht bijzet met een opvallend stopzettingspercentage.
Het primair eindpunt faalde en de groep met laattijdige manifestatie vormt het probleem
In de HICKORY-studie werden 84 patiënten gerandomiseerd naar efzimfotase alfa en 40 naar placebo in een 2:1-ratio. De behandelde arm legde na 25 weken in absolute cijfers een grotere afstandsduur af, maar het verschil was niet statistisch significant. Van de belangrijkste secundaire eindpunten lieten de functie van de onderste extremiteiten, de ernst van de pijn en de FACIT-Fatigue-score alle klinisch betekenisvolle verbeteringen zien, maar alleen vermoeidheid bereikte statistische significantie. Pijninterferentie en behandelingstevredenheid vielen eveneens in het voordeel van het middel uit met statistische significantie.
De vooraf gespecificeerde subgroepanalyse vormt de kern van het debat. Bij de 60 patiënten met een in de jeugd ontstaande aandoening bedroeg de verbetering op de 6-minutenwandeltest 35,6 meter, wat boven de minimaal klinisch relevante verbetering ligt. Ook de sit-to-stand-test en de ernst van de pijn waren nominaal significant. Bij de 64 patiënten bij wie de ziekte op volwassen leeftijd begon, was alleen vermoeidheid nominaal significant, met een verbetering van 7 punten die Gianluca Pirozzi, hoofd ontwikkeling, regulering en veiligheid bij Alexion, "zeer klinisch betekenisvol" noemde. Het bedrijf benadrukt expliciet dat al deze p-waarden van subgroepen nominaal zijn, omdat het primair eindpunt niet werd gehaald.
Het management bood verschillende verklaringen voor het resultaat bij de volwassen patiënten. De placebogroep in die categorie verbeterde met 28 meter, tegenover 10 meter bij volwassenen met een jeugdmanifestatie. Pirozzi theorie dat dit te wijten was aan "een paar patiënten" in de placebogroep met verbeteringen "in de orde van grootte van 200" meter, wat hij omschreef als "aanzienlijk groter en ongebruikelijk binnen de HPP-patiëntenpopulatie." Hij voegde eraan toe dat de groep bij wie de ziekte op volwassen leeftijd begon ouder was, met een gemiddelde leeftijd van 54 jaar, meer comorbiditeiten kende en patiënten ouder dan 64 omvatte die hulpmiddelen gebruikten. De placebogroep begon bij de uitgangswaarde bovendien ongeveer 50 meter lager. Pirozzi erkende de beperkingen van de 6-minutenwandeltest, het enige eindpunt dat regelgevers voor deze indicatie hebben geaccepteerd, en wees op de variabiliteit ervan en de kans dat patiënten de test leren uitvoeren. Hij gaf toe: "Ik kan niet ontkennen dat de 6-minutenwandeltest uiteraard geen significantie heeft bereikt." Deze verklaringen zijn plausibel in een studie van dit omvang, maar ze zijn post-hoc en ze zijn van toepassing op een ultrarare aandoening waarin twee patiënten het resultaat kunnen verstoren.
Het ondersteunende bewijs is indicatief, niet conclusief
Pirozzi schetste vier pijlers van ondersteuning voor een behandelingseffect op de wandelafstand. De eerste is een post-hoc responderanalyse, waarin 45% van de behandelde patiënten de minimaal klinisch relevante verbetering bereikte tegenover 30% in de placebogroep, een oddsratio van 2,5 met een nominale p-waarde van 0,036. De tweede is de open-label extensiestudie, waarin de winst van de behandelde groep steeg van ongeveer 35 meter in week 25 naar 61,9 meter in week 49, terwijl overgestapte placebopatiënten 43 meter wonnen. De derde is de vooraf gespecificeerde subgroep met vroege manifestatie, die aansluit bij het huidige etiket van Strensiq. De vierde is dat elk belangrijk secundair eindpunt in het voordeel van efzimfotase alfa uitviel.
Beleggers dienen dit dienovereenkomstig af te wegen. Open-label winst zonder controlegroep vormt het zwakste bewijs in het pakket en de responderanalyse is post-hoc. De meest geloofwaardige onderbouwing komt van de subgroep met vroege manifestatie, die bij randomisatie was gestratificeerd, en de consistente richting van de secundaire eindpunten.
Rajan Sharma van Goldman Sachs opperde een extra zorg: een eerdere open-label Strensiq-studie bij volwassenen liet eveneens geen significant voordeel zien op de 6-minutenwandeltest, wat zou kunnen wijzen op een biologische grens aan enzymvervanging in deze populatie. Pirozzi deed de eerdere studie af als kleinschalig, met 19 patiënten van wie er 13 volwassen waren, en stelde dat patiënten een te lage dosering kregen. Dat antwoord adresseert het ontwerp van de eerdere studie, maar niet de onderliggende vraag, en het lost de kwestie niet op.
Regulatoir traject: ingediend, in behandeling en geen toezeggingen
Het bedrijf heeft dossiers ingediend in de belangrijkste regio's en deed geen uitspraken over hoe regelgevers de data zullen beoordelen. In reactie op Michael Leuchten van Jefferies bevestigde Pirozzi dat de priority review van de FDA is toegekend op basis van de totaliteit van de dataset, inclusief zowel patiënten met een vroege als een laattijdige manifestatie, en betrekking heeft op patiënten ouder dan 2 jaar. Dat is een licht positief punt voor de reikwijdte van de indiening, maar het vormt geen signaal over de goedkeurbaarheid, aangezien een versnelde beoordeling de medische noodzaak weerspiegelt in plaats van de kracht van het werkzaamheidspakket.
Het meest waarschijnlijke nadeel is een productetiket dat beperkt blijft tot de ziekte met een in de jeugd ontstaande manifestatie, wat overeenkomt met de huidige goedkeuring van Strensiq. Op de vraag of een afwijzing voor volwassenen zou aanzetten tot een nieuwe studie, wilde Marc Dunoyer, CEO van Alexion en chief strategy officer van AstraZeneca, zich niet vastleggen. Hij verklaarde enkel dat "het bij zeldzame ziekten heel gebruikelijk is om het ontwikkelingswerk voort te zetten of na goedkeuring door te gaan," en dat er meer werk aan het molecuul kan worden verwacht. Dr. Raja Padidela, kinderendocrinoloog aan het Royal Manchester Children's Hospital, gaf aan dat clinici in het Verenigd Koninkrijk dure geneesmiddelen voor zeldzame aandoeningen niet off-label voorschrijven, waardoor een smaller etiket zich direct zou vertalen in een beperkter gebruik.
De commerciële businesscase leunt inmiddels op het stopzettingsprobleem van Strensiq
De meest bruikbare nieuwe informatie voor modellering kwam van Padidela, die stelde dat ongeveer 40% van zijn patiënten stopt met Strensiq vanwege reacties op de injectieplaats. In zijn woorden is "dat een enorm aantal", en betreft het patiënten voor wie het middel klinisch zinvol is, maar bij wie de reacties "zo overweldigend" worden dat ze besluiten te stoppen. Hij zei dat hij patiënten "zonder twijfel zou overzetten" op efzimfotase alfa gelet op een werkzaamheid die vergelijkbaar lijkt en een beduidend betere verdraagbaarheid.
De Fase III-data onderbouwen het argument rond de verdraagbaarheid. Patiënten kenden een mediaan van 98,8% van de dagen zonder reacties op de injectieplaats, wat neerkomt op 361 dagen per jaar. Het genarannualiseerde reactiepercentage lag 5 keer zo laag als bij Strensiq. Van de optredende reacties verdween 80% vóór de volgende injectie en hielden er 4 keer minder langer dan 28 dagen aan. De dosering bedraagt eens per 2 weken, ruwweg 12 keer minder injecties per jaar vergeleken met de wekelijkse 3 tot 6 doseringen van Strensiq, met een kleiner injectievolume. In de pediatrische Fase III-studies toonde MULBERRY een mediane RGI-C-score van +1,67 tegenover 0 voor placebo (p=0,0003), en de CHESTNUT-wisselstudie toonde een vergelijkbare veiligheid en behoud van het voordeel.
Volgens Dunoyer moet de overstap van Strensiq "zeer snel" verlopen, waarbij hij het uitvalpercentage van 40% als richtsnoer voor de snelheid nam. Hij gaf tevens aan dat het wegnemen van die uitval "een zeer substantieel effect zal hebben op de gemiddelde duur van de behandeling," en dat beleggers het cijfer van 40% kunnen hanteren om een langere behandelingsduur te modelleren. Het bedrijf verstrekte geen overstapcurve als reactie op Steve Scala van Cowen.
Bandbreedte voor piekverkoop herbevestigd, waarbij het etiket de doorslaggevende factor vormt
Het management schat de adresseerbare populatie op circa 14.000 patiënten in de top 8-markten. Hiervan is 20% pediatrisch, heeft 60% volwassen vormende HPP die in de jeugd begon en is 20% van latere leeftijd, waarbij ongeveer 43% skeletmanifestaties vertoont. Dunoyer bevestigde de piekverkoopvork van $3 miljard tot $5 miljard en verklaarde dat een restrictiever etiket de omzet "richting de $3 miljard" zou duwen, terwijl een breder etiket de verkoop dichter bij de $5 miljard zou brengen. Hij kaderde de vork tevens in als consistent met de eerder uitgesproken doelstelling van 4 tot 6 keer de Strensiq-patiëntenbasis uit 2022. De aangevoerde aanjagers waren eenvoudigere adoptie, betere retentie, wereldwijde expansie in markten waar Strensiq niet beschikbaar is, en de mogelijkheid van patiënten met een laattijdige manifestatie, al merkte hij op dat de marktomvang niet van dit laatste afhangt.
De bandbreedte blijft breed, en de onderkant daarvan impliceert dat er geen etiket voor volwassenen komt. De herbevestiging toont wel aan dat de commerciële thesis van het bedrijf niet afhankelijk is van de werkzaamheid bij volwassenen. Dunoyer merkte verder op dat Strensiq een sterke groei heeft doorgemaakt, geholpen door vergoedingen en goedkeuringen wereldwijd, een draaiboek dat hij voornemens is opnieuw toe te passen voor dit nieuwe middel.
Pediatrische botdata en openstaande vragen over variabiliteit
Christopher Uhde van SEB vroeg naar de niet-Gausseaans verdeling van de RGI-C- en Rickets Severity Score-responsen, die gebaseerd is op slechts 29 pediatrische patiënten. Pirozzi antwoordde dat elke patiënt verbeterde en dat de spreiding de ernst bij aanvang weerspiegelt, terwijl Padidela opmerkte dat patiënten met ernstigere skeletaandoeningen meer tijd nodig hebben om te helen. Pirozzi stelde dat het behandelingseffect vergelijkbaar is met dat van Strensiq bij een lagere dosering en frequentie, hoewel er geen head-to-headvergelijking bestaat, en hield de optie open om later aanvullende doseerschema's te testen. Het management weigerde commentaar te geven op de positionering van Ultomiris bij IgA-nefropathie en schoof dit door naar een later moment.